Nawet bliźnięta jednojajowe wymagają odrębnej terapii. Medycyna „szyta na miarę”
piątek,
11 stycznia 2019
Indywidualnie dobrane terapie nadchodzą wielkimi krokami. Dlaczego? Bo istnieje niewyczerpywalny, na razie liczący sześć miliardów pacjentów rynek. Każdy z nas jest bowiem genetycznie unikatowy, a – jak mawiała prof. Ewa Bartnik – „wszystkie choroby są genetyczne, no chyba, że ktoś wpadnie pod tramwaj”.
Uciekły z akwarium, potrzebują trzy miesiące, aby z jaja stać się formą zdolną do wydawania potomstwa, wypierają inne gatunki. Groza.
zobacz więcej
Pod koniec listopada amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdził preparat pod nazwą Vitrakvi. Ów, za cenę – bagatela – 30 tys. USD za miesiąc terapii, działa wyłącznie u 2 do 3 tysięcy osób zapadających rocznie w Stanach Zjednoczonych na liczne rodzaje nowotworów, połączonych wspólną molekularną etykietą „NTRK”. To jeden z pierwszych farmaceutyków medycyny spersonalizowanej, czyli takiej, która ma zostać dopasowana do każdego z nas indywidualnie. Medycyny przyszłości.
To, co ujawnia o nas liczne tajemnice…
Wszystkich nowych przypadków nowotworów jest w USA rocznie ponad 1,4 mln, czyli jakieś 600 razy więcej niż chorych, na których działa Vitrakvi. Cóż to zatem za niewielka, a widać istotna grupa schorzeń, skoro takiemu potentatowi farmaceutycznemu jak Bayer opłacało się, przy tak mizernym „ryneczku”, wejść we współpracę z pomysłodawcą leku, niewielką firmą Loxo Oncology Inc.?
Dlaczego lek zarejestrowano od razu i dla pacjentów dorosłych, i dla dzieci? I dlaczego miesięczna terapia ma kosztować ponad 30 tys. dolarów amerykańskich dla dorosłych i minimum 11 tys. USD dla dzieci, chyba że dopłaci do niej ubezpieczyciel? Kto i jak może diagnozować „raka NTRK”? Oraz dlaczego firmy ubezpieczeniowe na razie nie chcą za tę diagnostykę płacić ani szeląga?
Ab ovo: NTRK oznacza, że niezależnie od tego, gdzie guz się znajduje i jak się zaczął, dochodzi w nim do charakterystycznej mutacji – w wyniku fuzji genów kodujących dwa niezależne białka, powstaje jedno przepotężne białko. Jego aktywność sprawia, że organizm całkowicie traci kontrolę nad podziałami zmutowanych komórek. I one dzielą się właściwie w nieskończoność.
Dzięki temu mogą potem rozprzestrzeniać się po organizmie jako przerzuty, mutować dalej, niwelować kontratak układu odporności i wreszcie, stanowczo nadal za często, zabić swą ofiarę. Z tych względów jedyną osobą zdolną obecnie diagnozować te typy nowotworów jest genetyk – w oparciu o sekwencję DNA komórek guza.
Do tej pory ważne było, w jakim organie czy tkance ten rak się pierwotnie umiejscawia. Dziś – jaka mutacja czy mutacje genetyczne leżą u jego podłoża i rozwoju nowotworu.
Trzeba w tym miejscu wyjaśnić, że od czasów Paracelsusa, a nawet Hipokratesa, medycyna tzw. konwencjonalna działała w sposób następujący: analizuje objawy chorego i stawia diagnozę. Objawy te bywają często bardzo szczegółowe, a diagnoza wymaga bardzo specjalistycznego, drogiego sprzętu. Nie zmienia to jednak faktu, że są to objawy, a nie podłoże choroby.
Antybiotyk musi być cudowny jak woda z Lichenia, a skuteczny jak piorun kulisty. Nadużywając go, gotujemy sobie los dinozaurów. Niebawem zabraknie skrótów na określenie dziadostwa, które możemy „złapać”, a którego nie będzie czym zabić.
zobacz więcej
Na podstawie tej opartej o obserwację, a zatem czasami błędnej diagnozy, aplikuje się leczenie. Brak jego skuteczności powoduje konieczność stawiania kolejnej diagnozy i tak dalej.
Często również – gdy podłoże konkretnego schorzenia nie było wyjaśnione lub gdy to wyjaśnienie nie dawało żadnego skutku terapeutycznego (np. co mi z tego, że źródłem mojej choroby jest mutacja genetyczna, skoro nic nie można z tym zrobić) – medycyna posługiwała się leczeniem objawowym. Na ogół polega ono na łagodzeniu samych objawów, co samo w sobie złe nie jest, ale problemu u podłoża choroby nie rozwiązuje, zatem w istocie jej nie leczy.
W tak rozumianej medycynie konwencjonalnej ludzie cierpiący na schorzenia bardzo rzadkie właściwie nie mieli wielkich szans ani na diagnozę, ani na terapię inną niż eksperymentalna.
Jednak w 2001 roku Craig Venter w ramach firmy Celera Genomics (nie zaś funkcjonującego głównie za publiczne pieniądze instytutu TIGR, gdzie wcześniej pracował i gdzie w jego metodę na „szybki marsz po genom” nikt nie wierzył) opublikował sekwencję genomu ludzkiego. Proces ten zajął łącznie 13 lat i kosztował ok. 3 miliardów USD. Ów inteligentny i podobno trudny we współpracy człowiek zsekwencjonował głównie własny DNA, zatem znacznie wcześniej od każdego z nas dowiedział się o sobie bardzo dużo. I się zaczęło.
Kolejne i kolejne schorzenia poddały się SZYBKIEJ analizie genetycznej opartej o sekwencjonowanie. Zwłaszcza, gdy co 5 lat cena takich analiz spadała dziesięciokrotnie lub bardziej. Wchodziły nowe technologie sekwencjonowania i co kilka lat mamy właściwie rewolucję w tej dziedzinie.
Dziś zatem, aby dać zsekwencjonować sobie całkowity DNA trzeba mieć znacznie mniej niż tysiąc dolarów amerykańskich. Żeby to jeszcze było dobrze zrobione, nieźle opisane i dawało wyciągać jakieś wnioski na temat zdrowia własnego i potencjalnych dzieci – trzeba dorzucić kolejne kilka stówek. No i jak tu nie skorzystać?
Oczywiście, czym innym jest molekularna diagnostyka chorób, zwłaszcza nowotworów, gdzie trzeba czysto i prawidłowo pobrać stosowny materiał genetyczny z guza i znaleźć tę mutację czy ileś mutacji, w których komórki rakowe różnią się od swoich zdrowych sióstr. Czyli to tak, jakby robić dla danej osoby dwa genomy: zdrowy i nowowotworu. A jak rak będzie dalej mutował, to kolejne… no to już może zaczyna się jednak robić bardzo drogie.
I dlatego dziś tylko około 20% pacjentów onkologicznych w USA ma jakiekolwiek genetyczne dane na temat swoich nowotworów. Jeśli jednak lek kosztuje 30 tys. USD miesięcznie, a może przestać działać ze względu na kumulację w nowotworze kolejnych mutacji, to może warto, a nawet trzeba tak molekularnie diagnozować, choć to kosztuje i ubezpieczenie chyba nigdzie na świecie dziś za to nie płaci?
Rureczki niczym kanały wypełniają nasze ciało. Są dosłownie wszędzie. Dlaczego nikt ich dotąd nie widział?
zobacz więcej
No nie płaci, bo jak by płaciło, to może chcieć mieć dostęp do danych. A na to raczej na razie nikt nie chce pozwolić. Bo w naszych genach ukryte jest wiele „mocy”. Mogą one zdradzić na nasz temat liczne tajemnice, zresztą nie tylko te dotyczące skłonności do schorzeń, bo przecież dziś szuka się po bazach z danymi genetycznymi – głównie powstałymi w celach ustalania genealogii – na przykład przestępców, którzy nieopatrznie zostawili po sobie ślady DNA.
Nam jednak w tej historii chodzi o to, o czym mawiała prof. Ewa Bartnik, gdy jeszcze uczyła mnie genetyki człowieka: „Wszystkie choroby są genetyczne, no chyba, że ktoś wpadnie pod tramwaj. A i wtedy trzeba się zastanowić, czy nie wpadł, bo cierpi na depresję maniakalną, a do tej mamy wrodzone skłonności”.
Lek dla jednej jedynej pacjentki
Pomysł, że leki mogą pasować do każdego z nas z osobna, NAPRAWDĘ jak ulał, bo będą zrobione dla każdego z nas indywidualnie, wydaje się nam jednak nieco durnowaty. Zwłaszcza gdy wejdziemy do apteki pełnej paramedykamentów, które działają „u wszystkich i na wszystko”. Że nie wspomnę o reklamach telewizyjnych tychże, które przekonują nas, że nie ma takiego zaparcia, bólu wątroby czy zgagi, stresu i zmęczenia oraz opuchniętych stóp, na które nie poradzi nam wszystkim naraz ta czy inna cudowna tabletka lub maść.
A jednak zindywidualizowana terapia to coś, co według wszelkich oznak – na przykład artykułu w internetowym wydaniu magazynu „Forbes” już z 1998 roku – nadchodzi od dwóch dekad coraz większymi krokami. Dlaczego? Bo istnieje niewyczerpywalny, na razie liczący sześć miliardów pacjentów rynek. Każdy z nas jest bowiem inny genetycznie. Unikatowy. No, chyba że mówimy o jednojajowych bliźniętach, które zresztą w toku życia, już nawet płodowego, zrobią się nie identyczne, a jedynie bardzo podobne. Ma to konsekwencje nie tylko dla wrodzonych predyspozycji do konkretnych schorzeń, ale i wrażliwości na konkretne leki czy zdolności do ich metabolizowania.
Bardzo indywidualne podejście terapeutyczne ma też niebagatelne znaczenie, gdy genetyczne podłoże konkretnego schorzenia jest znane, a choroba należy do grupy „dziś nieuleczalnych”. Czyli chemicznie lub chirurgicznie nie da się zrobić nic znaczącego, ale gdybyśmy dysponowali sposobem naprawienia uszkodzeń w genach lub zablokowania ich wadliwego działania, dziś nieuleczalne stałoby się uleczalne. Przypadek takiej, co tu kryć, ujmującej za serce historii, opisano w czasopiśmie „Science” w październiku 2018.
W grudniu 2016 roku Julia Vitarello i Alek Makovec otrzymali diagnozę dla swej 6-letniej córeczki Mili, która miała trudności w jedzeniu, chodzeniu i mówieniu. Diagnoza była zła: choroba Battena. Nieuleczalna, śmiertelna neurodegeneracja. Ale rodzice nie poddali się i zaczęli szukać cudu. Cud musiał być genetyczny, bo i choroba jest genetyczna.
Uzdrawiająca moc kamieni i tatuaży. Nasz europejski przodek – Ötzi – 5 tysięcy lat temu ze znawstwem i pieczołowicie dbał o nadwyrężone zdrowie.
zobacz więcej
Choroba Battena wynika z nieprawidłowego działania pęcherzyków komórkowych zwanych lizosomami. Te mają m.in. oczyszczać komórki z różnych wadliwych i zbędnych białek (są jakby wewnątrzkomórkowymi żołądkami). Gdy te resztki nie zostaną wpakowane do lizosomów i strawione, komórki nerwowe stają się śmietnikiem i degenerują.
Stan Mili pogarszał się z każdym dniem. Okazało się w czasie rekordowego, trwającego miesiąc sekwencjonowania, że wadliwą formę genu kodującego CLN7 dziewczynka ma po obojgu rodzicach (dlatego ma objawy, a każde z nich nie). Niestety, każdy z rodziców niósł inną mutację. Naukowcom pod kierunkiem Timothy Yu z Uniwersytetu Harvarda, zajmującym się na co dzień sekwencjonowaniem genomów pacjentów z autyzmem dla celów badawczych, udało się obejść wszystkie przeszkody, bo poruszyła ich historia dziecka, którą poznali dzięki mediom społecznościowym.
W mniej niż rok od diagnozy „konwencjonalnej” udało się nie tylko zsekwencjonować genom Mili i jej rodziców (co zajęło miesiąc), by znaleźć, gdzie siedzi ta złowroga mutacja odbierająca życie jej neuronom, ale także zaprojektować, przetestować, wyprodukować i podać jej genetyczne lekarstwo. Niewielką cząsteczkę tzw. antysensownego RNA, zdolną zablokować wadliwe działanie „chorego” genu i pozwalającą komórkom dziecka wytwarzać niezbędne jej zdrowe białko, zwane CLN7.
Mała Mila zaczęła nowe życie – lek działa. Dzieci z chorobą Battena rodzi się dwoje na 100 tysięcy. Każde może mieć nieco inną molekularną przyczynę choroby. Dla każdego potrzebny byłby zsekwencjonowany genom i stosownie dobrane oraz zsyntetyzowane lekarstwo. I to dzisiaj jest technicznie, choć niekoniecznie ekonomicznie, możliwe.
„Money, money, money…”
Wracając na moment do wspomnianego artykułu z „Forbesa”, który zapowiadał zindywidualizowane terapie, miał on słabiutką „klikalność” (kilkadziesiąt osób). Zatem 20 lat temu nawet bogaci ludzie nie widzieli w tej „medycynie na miarę” nic interesującego (czytaj: nic, w co można z powodzeniem zainwestować pieniądze, albo z czego można potencjalnie skorzystać, zwłaszcza posiadając ich nadmiar). Dziś żyjemy już w innym świecie.
Dzisiaj, jak opisuje Europejskie Biuro Patentowe (EPO), źródło sukcesu terapii indywidualnych leży w trzech gigantycznych osiągnięciach naszej cywilizacji naukowo-technicznej. Po pierwsze, we wspomnianej zdolności relatywnie niedrogiego i szybkiego uzyskiwania pełnych lub częściowych sekwencji DNA.
Ich ekspansja trwała ponad tysiąc lat. Pozostawili po sobie DNA w każdym dokładnie Europejczyku. Lokalne kobiety lubiły tych jeźdźców i rodziły im wiele dzieci. Kim jesteśmy?
zobacz więcej
Tu najważniejsze są innowacje z zakresu samej technologii sekwencjonowania. Na przykład takie, jak opatentowana i uhonorowana w 2013 roku Europejską Nagrodą Wynalazczą metoda autorstwa Szweda Pål Nyréna, wykorzystująca do analizy sekwencji foto-reaktywne własności związków chemicznych i enzymy działające naturalnie na DNA. Dziś jest stosowana powszechnie.
Drugim przełomem jest coraz większa zdolność do analizy gigantycznej liczby danych medycznych wraz z danymi z sekwencji DNA, pozyskiwanymi coraz bardziej masowo. Specjaliści od „big data” są coraz bardziej pożądani, a rewolucja w kierunkach sztucznych inteligencji ma za zadanie ogarnąć ten informatyczny ze swej natury temat.
Tu Unia Europejska wykrzesała z siebie już kilka lat temu inicjatywę IT Future of Medicine, która ma przede wszystkim zatroszczyć się o dobro i bezpieczeństwo pacjenta oraz jego danych wrażliwych w całym tym procesie. Biobank to jest bowiem coś, co – niczym skład na meble i rzeczy osobiste czy wielka biblioteka – ma na ogół właściciela. Który chciałby jednak do jego istnienia co najmniej nie dopłacać.
Trzeci wielki postęp ku świetlanej przyszłości terapii indywidualnych to m.in. wszelkie leki zbudowane z kwasów nukleinowych tak, aby zmieniały działanie owych kwasów, np. DNA pacjenta. Tu bardzo swymi pomysłami zasłużył się profesor Wojciech Stec z Centrum Badań Molekularnych i Makromolekularnych PAN w Łodzi. Jego metoda pozyskiwania tanio i na skalę przemysłową tzw. analogów oligonukleotydów zasłużyła na Nagrodę Wynalazczą w roku 2006. To tego typu cząsteczki leczyły małą Milę.
Poza lekami oligonukleotydowymi warto też wspomnieć choćby wszelkie antynowotworowe immunoterapie, których opracowanie doczekało się w minionym roku Nagrody Nobla z medycyny i fizjologii. Przeciwciała to są molekuły, które, jak i kwasy nukleinowe, sama natura szyje na miarę. Wszelkie zresztą białka syntetyzowane dla pacjentów, od przeciwciał niezbędnych w diagnostyce po insuliny są tyleż rewolucyjne, co służące indywidualnemu podejściu diagnostycznemu i terapeutycznemu.
EPO zauważa również, że boom medycyny spersonalizowanej ma swe źródło, ale i konsekwencje, w ludzkiej wynalazczości. W 2004 roku – według danych tej instytucji – było 7238 aplikacji patentowych z zakresu technologii medycznych, a 10 lat później już grubo ponad 10 000. A w zakresie farmacji trend jest raczej odwrotny. Doszliśmy do ściany, gdzie kolejnych leków pasujących do wszystkich naraz nie da się już wymyślić.
