Mamy w sobie wewnętrzny zegar, który dość precyzyjnie odmierza czas, nawet jeśli brakuje zewnętrznych informacji o jego upływie. Rozregulowuje się on z trudem, choć czasem niestety choruje. Jego funkcjonowanie zapisane jest w genach, które kodują białka budujące nasz rytm dobowy.

Owe geny ewolucyjnie są bardzo stare. Mają tak długą brodę, że zegara biologicznego nie trzeba badać ani na ludziach, ani nawet na szczurach. Podstawowe genetyczne sprężynki i kółka zębate tych mechanizmów są bowiem wspólne i nam, i muszce owocówce.

Niestety, w szkole nie tłumaczą nam, jak funkcjonuje ów zegar biologiczny, nasz wewnętrzny, zwierzęcy oscylator, choć jego działanie jest już całkiem dobrze pojęte. Wrócę jeszcze do jego podstawowej konstrukcji, bo to piękny mechanizm, w którym wiele zależy od wzajemnego stosunku wobec siebie, tak ilościowego, jak jakościowego, kilku dosłownie białek. Precyzją i pięknem jego działania można się zachwycać nie mniej niż zegarkiem Breguet Grande Complication zgilotynowanej francuskiej królowej Marii Antoniny za 30 mln dolarów. Ewolucja tymczasem wyposażyła nas w niego za darmo i nawet nie zdajemy sobie sprawy, jaki klejnot noszą w sobie nasze komórki.

U ssaków nadrzędny zegar biologiczny znajduje się w mózgu. To tam decyduje się, że ludzie tak jak muszki owocowe są stworzeniami dziennymi, a puchacze i nietoperze nocnymi. Tam bowiem znajduje się źródło dobowej periodyczności naszej fizjologii i zachowań. A dokładnie: w mózgu, czyli w przedniej części podwzgórza (tzw. jądro nadskrzyżowaniowe) i ściśle współpracuje z szyszynką (ta wytwarza melatoninę) oraz siatkówką oka. Uszkodzenie tego ośrodka oznacza zanik rytmiki dobowej.

Wiadomo, że podstawowym „dawcą czasu” w tym systemie jest Słońce, które dziś nasza planeta obiega mniej więcej w rok, jednocześnie wirując wokół własnej osi w rytmie 24-godzinnym. To jest podstawowe taktowanie tego zegara, czyli rytmu dobowego zwierząt.

Nie zawsze jednak tak było. Na samym początku doba liczyła kilkanaście godzin, a Księżyc znajdował się znacznie bliżej Ziemi. A to z kolei oznaczało znacznie silniejsze pływy oceaniczne, które także ustalają rytmy dla stworzeń od nich zależnych – tych żyjących w strefie przybrzeżnej. W dawnych epokach geologicznych, gdy ewolucja budowała nasz precyzyjny zegar dobowy, środowisko to było znacznie powszechniejsze i istotniejsze ekologicznie niż dziś.

Obecnie zegara dobowego w sposób systematyczny nie bada się jednak dzięki małżom z litoralu, które wprawdzie dość łatwo się hoduje, ale ich genom nie jest zbyt dobrze poznany, brak też w ich przypadku prostych narzędzi bioinżynierii do eksperymentowania.

Zegar dobowy poznajemy za to coraz głębiej dzięki muszce owocowej (a właściwie wywilżnie karłowatej Drosophila melanogaster). Tej samej, która powoduje psucie się owoców. Stworzenie to jest częstą „modelką” w badaniach złożonych procesów biologicznych, u których podłoża leżą geny, a następstwa są fizjologiczne i behawioralne. Ostatnimi czasy muszka ta pozwoliła rozwikłać dwie zagadki związane z rytmami dobowymi.
        ODWIEDŹ I POLUB NAS     Pierwsza, nieco poetycka: jak zachowuje się rytm dobowy w czasie białych nocy? Druga bardziej prozaiczna: skoro w pewnych granicach temperatur im jest cieplej, tym procesy biochemiczne biegną szybciej, dlaczego zegar dobowy zdaje się być na to niewrażliwy? Krótko mówiąc, dlaczego organizm nie przesypia południowego upału?

Muszka kolonizuje północ

Białe noce są piękne, ale męczące, jeśli się do nich nie zaadaptować. Zespół neurobiologa prof. Ralfa Stanewsky'ego z Uniwersytetu w Münster postanowił zatem zbadać, jak wywodząca się z Afryki Subsaharyjskiej muszka owocowa rozprzestrzeniła się aż do koła podbiegunowego. A dokładnie, jak ewolucyjnie poradziła sobie z problemem synchronizowania swojego zegara dobowego w warunkach braku wyraźnego następowania po sobie dnia i nocy przez część roku.

Rezultaty badań opisano w marcu 2022 roku na łamach „Nature Communications”.

Ewolucyjnie adaptacja do czegoś nie polega na tym, że szyja żyrafy się wydłuża, dlatego że chce ona sięgać jak najwyższych gałęzi, jak obrazowo proponował XVIII-wieczny francuski przyrodnik Jean-Baptiste de Lamarck. Cechy nabyte się nie dziedziczą. Dziedziczą się geny i pojawiające się w nich mutacje. Pod warunkiem, że owe mutacje zajdą w komórkach, z których potem powstają jaja i plemniki.

Dzieje się to bezcelowo. W jakimś genie (w naszym wypadku czymś związanym z rytmem dobowym) dochodzi zatem do mutacji. Nowopowstały wariant sam w sobie nie jest zabójczy, nie zmniejsza też drastycznie liczby płodnego potomstwa. I to wystarczy, by się w naturze utrzymał.

Aby jakiś gen się rozprzestrzenił w populacji muszek – a tak się stało w ciągu ostatnich 300 tys. lat z pewnym wariantem genu kodującego białko CLOCK ( jego rolą jest aktywowanie wielu genów naraz) – potrzebny jest jakiś profit. Gen musi np. umożliwić zasiedlenie nowych terytoriów. Fantastycznych, bo pustych, a zatem pozbawionych konkurencji o pokarm i siedlisko. Pytanie: co umożliwiła ta konkretna mutacja w systemie snu i czuwania niewielkiego owada owocożernego, skoro zasiedlił on Skandynawię?

Jak wyjaśniają uczeni, białko CRY jest stale aktywowane, gdy światło świeci cały czas tak jak podczas białych nocy. To powoduje rozpad muszego białka zwanego TIMELESS (TIM), które odpowiada naszemu ludzkiemu wspomnianemu wyżej CLOCK. Białe noce powinny zatem całkiem rozregulować zegar muszki, ale tak się nie dzieje. Dlaczego? Przecież mucha, żeby żyć, musi spać.

Okazuje się, że choć ginie cykl noc-dzień, to nadal istnieje cykl temperaturowy: najpierw jest zimno, a potem cieplej. I to zmiany temperatur pozwalają muszce-mutantce, której białko TIM jest inne niż pierwotnie, mieć nadal działający zegar. Czyli mucha może podjąć swój „drank nach Norden”. Tylko musi być mutantem. W warunkach subsaharyjskich, skąd muszki pochodzą, mutant by się przegrzewał – jego zegar biologiczny byłby wrażliwy na temperaturę. Jednak w nowych, północnoeuropejskich warunkach był nie do pokonania.

Rozprzestrzenił się zatem błyskawicznie i teraz składa jajka na europejskich, a nie afrykańskich owocach, powodując ich psucie się. Najgorszym skutkiem tej działalności było zamienianie europejskich win w ocet, co spowodowało, że alzaccy winiarze wezwali w połowie XIX w. na pomoc chemika Luisa Pasteura, który znalazł przyczynę tej przemiany i tak narodziła się … mikrobiologia. Ale to już na inną opowieść.

Dłuższa doba mutanta

Globalne ocieplenie wyśle pewnie te muchy-mutanty w kosmos, bo dobowe amplitudy temperatur w naszej strefie klimatycznej będą się zmniejszać, zatem cykl temperaturowy też zapewne zaniknie. I jest się czym niepokoić, bo im wyższa temperatura, tym szybsze procesy fizjologiczne. Działa to trochę tak jak – przepraszam za porównanie – rozpuszczanie cukru w herbacie. Im jest gorętsza, tym szybciej cukier się rozpuszcza. Oczywiście w dziedzinie fizjologii mamy do czynienia raczej z reakcjami chemicznymi, a nie procesami fizycznymi (jak rozpuszczanie), ale jakoś to uzmysławia cały proces: jeśli coś podgrzejemy, to dostarczymy do układu energii, a zatem reakcje zajdą szybciej.

Jest jednak wyjątek – właśnie zegar dobowy zwierząt. Normalnie działa on prawie niezmiennie pomimo wahań temperatur. Rozliczne bowiem mechanizmy molekularne (współpraca genów i białek zegara) sprawiają, że zmiany temperatury są kompensowane. Pozostawało więc pytanie: dlaczego normalny, niezmutowany zegar biologiczny dosłownie bimba sobie na zmiany temperatur?

Na łamach „Current Biology” ze stycznia bieżącego roku można było przeczytać kolejny artykuł tegoż samego prof. Ralfa Stanewsky'ego, który we współpracy z grupami badawczymi z Uniwersytetu Dalhousie w Kanadzie i Uniwersytetu w Moguncji w Niemczech mierzył się z tym problemem.

I okazało się, że w muszym genie kodującym białko PER odkryli oni mutację (perI530A), która prowadzi do zależnego od temperatury wydłużenia zegara dobowego. Muszki, które mają tę mutację, wykazują normalny rytm snu i czuwania wynoszący 24 godziny w temperaturze 18 stopni Celsjusza. Natomiast przy 29 stopniach Celsjusza jej wewnętrzny zegar działa (UWAGA!) o około pięć godzin wolniej. Czyli mimo stymulacji świetlnej, jej doba liczy niemal 30 godzin, a zatem muszka sypia za dnia i próbuje żerować w nocy.

Sęk w tym, że w naturze jest to niemożliwe. Inaczej w laboratorium, gdzie muchy dostają słoiczki z bananowo-jabłkowo-kukurydzianą pulpą i nie czyhają na nie drapieżniki. Wtedy taki mutant oczywiście może przeżyć. I dobrze, bo pozwala zbadać to niezmiernie ciekawe wyłączenie białek zegara dobowego z ogólnoustrojowej konieczności przyspieszania metabolizmu, gdy gorąco i spowalniania go, gdy zimno.

To wydłużenie okresów wpływa również na aktywność genu PER w neuronach zegarowych mózgu. Bo muszka ma mózg i choć on jest inny niż nasz, tam też są ośrodki centralnie regulujące rytm dobowy.

Zbadana przez zespół prof. Stanewsky’ego mutacja sprawia, że odczuwana przez muchę doba jest dłuższa niż wskazuje jej żarówka w insektarium, tylko trzeba jej tam podnieść temperaturę. W wyższych temperaturach metabolizm tego z kolei mutanta będzie szybszy, zatem mucha szybciej się zestarzeje, choć jej wewnętrzny zegar tyka wolniej.

Poznaj swój rytm

Czy tak jest u ludzi? Mamy odpowiedniki wszystkich muszych genów, sam zegar działa więc bardzo podobnie. Natomiast warianty i mutanty tego systemu to w ludzkiej genomice jeszcze nowinka. Po prostu przy diagnozowaniu zaburzeń rytmu dobowego i snu nie sekwencjonujemy sobie (jeszcze) stosownych genów. Ale wszystko przed nami.

Wprawdzie w przeciwieństwie do muszki jesteśmy stworzeniem stałocieplnym, mamy też kilka dodatkowych poziomów neuronalnej regulacji homeostazy organizmu, ale… Znanych jest sporo zaburzeń rytmu dobowego, niektóre obserwuje się międzypokoleniowo. Być może fenomen ludzi sów i ludzi skowronków ma jakieś podobne muszemu wyjaśnienie w mutacjach białek zegara. To bardzo prawdopodobne.

Zanim jednak to wszystko już dokumentnie poznamy, może warto najpierw poznać swój własny rytm dobowy i żyć z nim w zgodzie? Niestety rytm wyznaczany przez społeczeństwo (ustalone odgórnie godziny nauki, pracy, ciszy nocnej etc.), a także sztuczne oświetlenie przez całą dobę w naszych pozbawionych okien kubikulach odbijają się szkodliwie na każdym z nas. Zarówno na „skowronkach” (choć to one narzuciły reszcie społeczeństwa swój rytm), jak i na „sowach”, którym bardzo szkodzi przedłużanie ekspozycji przedsennej na niebieskie światło czy objadanie się w nocy.

Próbujemy się – za pomocą melatoninowych tabletek czy innych środków, choćby nasennych, kofeiny, amfetaminy etc. – uwolnić od biologicznego rytmu. W przeciwieństwie do wszelkich żyjących na naszej planecie zwierząt funkcjonować tak jakby 600 mln lat temu (ze sporym okładem) nie zaczął tykać nasz wewnętrzny zegar. Skutkami jego ignorowania i rozregulowywania są zwiększony stres, depresje, choroby metaboliczne i cywilizacyjne, skłonność do używek i last but not least pogorszony stan naszej skóry i jej wytworów (włosy, paznokcie).

Specjaliści badają wnikliwie muszkę, żeby nam jakoś pomóc. Aczkolwiek nikt za nas nie pójdzie spać, gdy trzeba, nie wyłączy ekranu komórki czy tabletu walącego nas po siatkówce oka, ergo następnie szyszynce, ani nie odmówi sobie trzeciej już dziś kawy.

– Magdalena Kawalec-Segond

TYGODNIK TVP, ul. Woronicza 17, 00-999 Warszawa. Redakcja i autorzy

Źródła: 

  • https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(22)01911-X
• https://www.nature.com/articles/s41467-022-29293-6

Przypisy:  

  [1] Zegar dobowy działa mniej więcej tak samo, nieważne czy u człowieka, czy u muchy. W rdzeniu zegara siedzą dwa białka: CLOCK i BMAL1. Ich rolą jest aktywowanie bardzo wielu genów naraz – to są bowiem tzw. czynniki transkrypcyjne. Stad zegar będzie regulował wiele procesów komórek i całego organizmu. By działać sprawnie, CLOCK i BMAL1 muszą się ze sobą połączyć (a zatem ich wzajemne stężenia w komórce muszą być dopasowane, w czym kluczowe jest stężenie BMAL1). Tak powstały dimer kieruje m.in. rytmicznym powstawaniem trzech „białek okresu” (PERIOD) i dwóch białek kryptochromu (CRY). Owe tworzą kompleksy PER:CRY, które same blokują własne powstawanie. Czyli im więcej ich powstanie, tym bardziej sprawią, by następnie powstawało ich mniej. Działa tu ujemne sprzężenie zwrotne – ono zapewnia trwałą równowagę tego zegarka. Raz nakręcony, będzie chodził, ale tej sprężyny nie wolno przekręcić. Owo hamowanie własnego powstawania wynika ze zdolności PER:CRY do blokowania wspomnianych wcześniej głównego kompleksu CLOCK:BMAL1.

Żeby wszystko działało, trzeba to jakoś sprzęgnąć z percepcją światła słonecznego. Dzieje się to za pomocą receptora RORE związanego z kwasem retinowym. To pochodna wit A, która jest wrażliwa na światło, stąd, gdy brak nam jej w diecie, to cierpimy na kurzą ślepotę. Tu kompleks CLOCK:BMAL1 kieruje rytmicznym powstawaniem dwóch białek: REV-ERBα i RORa. One z kolei regulują w górę lub w dół ów receptor RORE. Ponieważ współzawodniczą ze sobą, to odpowiednio hamują lub promują w ten sposób powstawanie białka BMAL1, bo ono zależy od RORE. I tak to się kręci, czy raczej – oscyluje, jak w zegarze skrzynkowym naszych babć.

Jeśli CLOCK:BMAL1 wychyli za mocno wahadło w stronę powstawania PER:CRY, to zadziała wspomniane ujemne sprzężenie zwrotne i wahadło wróci na dół, gdy zaś CLOCK:BMAL1 wychyli za mocno wahadło w stronę REV-ERBα i RORa, zadziała mechanizm regulujący powstawanie białka BMAL1, i znów wahadło wróci na dół, czyli do stanu równowagi.