Jeśli wierzyć paleopatologom z Niemiec, najstarszy na naszym globie udokumentowany rak, a dokładnie kostniakomięsak okostnowy, pochodzi od pewnego krewniaka współczesnych żółwi, żyjącego w Triasie pod dzisiejszym Studgartem, nazwanego Pappochelys rosinae. Nowotwory są stare jak świat organizmów wielokomórkowych, czyli są z nami od około 600 milionów lat, ale i ten pradawny, jeszcze bezskorupowy i wyglądający nieco jak spora jaszczurka żółw sprzed 240 mln lat robi wrażenie. Można sobie o nim w szczegółach poczytać na łamach czasopisma „JAMA Oncology” z 7 lutego tego roku.

Choć nowotwory powstają na ogół w tkankach miękkich, których przetrwanie w skamielinie jest prawie niemożliwe, tu mamy do czynienia z rakiem kości, stąd analiza za pomocą współczesnych tomografów nie pozostawia wątpliwości co do jego chorobliwej i złośliwej natury. Ta paleoobserwacja może jednocześnie oznaczać, że nowotwory takie, na jakie i my obecnie chorujemy (ów kostniakomięsak jest akurat dość rzadki, występuje u 2-5 osób na milion w grupie wiekowej 5-25 lat, gdzie jest najczęstszy), mają bardzo stare ewolucyjnie podstawy genetyczne. Choć oczywiście z tak starych, skamieniałych kości nie da się wydobyć DNA zdatnego do przeprowadzenia na nim analiz, mogących to bezapelacyjnie potwierdzić. Skoro taki rak daje się zaobserwować u archaicznego gada, to znaczy, że jego mechanizm jest wspólny dla wszystkich owodniowców (gady, ptaki i ssaki).

Przekonanie zaś, że rak jest dosłownie tak stary, jak świat wynika z prostego zrozumienia jego natury (raka, a nie świata). Jak już wcześniej szczegółowo wyjaśniałam w tekście „Globalna inwazja niemieckich mutantów”, nowotwór jest w swej istocie buntem pojedynczej komórki przeciw swojemu organizmowi. Do jego zajścia zatem niezbędne są trzy elementy: organizm wielokomórkowy, jego pojedyncza komórka i źródło, czy też głębiej – mechanizm buntu.

Arsenał do zabicia zbuntowanej komórki

Gdzie zatem tkwi zarzewie buntu? Ano, jak to opisał już niejeden brodaty filozof, w samej naturze rzeczy. W nieuniknionej tendencji do społecznej przemiany w wyniku nadmiernego nagromadzenia środków produkcji i nierównomiernego podziału dóbr. A w wypadku komórki w organizmie: w nieuniknionej tendencji do genetycznej zmiany – mutacji w DNA, jeśli chodzi o powstanie buntu; w niedostatecznych zaś mechanizmach obronnych organizmu, jeśli chodzi o źródło upadku organizmu.

Oznacza to, że w walce z rakiem mamy dwa podstawowe wyjścia: leczyć mutacje w DNA (nadal na granicy niemożliwości, ale w przyszłości czemu nie, skoro technologia wprowadzania zmian w genach – CRISPR czyni cuda i już pozwoliła stworzyć w Chinach genetycznie zmodyfikowanych ludzi odpornych na HIV i potencjalnie bardziej inteligentnych od całej naszej reszty) lub wzmocnić sensownie system obrony.

Wykorzystując czasem do owej obrony mechanizmy rodem z podręczników do strategii ataku, bo organizm jest wielki i próbuje zabić małego raka, zanim ów stanie się rakowym mega-organizmem wypasionym na swym żywicielu. Broniąc się, organizm korzysta ze swego immuno-arsenału, wspomaganego bardzo sprytnie przez współczesną medycynę. W ostatnim roku jedna z takich immuno-terapii nowotworów została nagrodzona Noblem w zakresie fizjologii i medycyny.

Przypomnę, o co chodziło, bo umknęło to nieco mediom w potoku innych, jakże istotnych informacji o tym, co powiedział jeden celebryta, a drugi mu odpowiedział na podgrzany temat, na którym żaden z nich się nie zna. Otóż panowie James P. Allison i Tasuku Honjo otrzymali Nagrodę Nobla z Fizjologii i Medycyny za rok 2018, gdyż odkryli, że da się za pomocą specjalnych, immunologicznych w swej naturze leków-przeciwciał zablokować naturalne hamulce działające w naszym układzie odporności. Dzięki temu nasz wielozadaniowy pojazd obronny jest w stanie dosłownie rozjechać raka na śmierć, nawet tak zabójczego, jak czerniak skóry.

Gdy w komórce-buntowniczce powstanie mutacja nowotworowa, a mechanizmy jej naprawy zawiodą, następnie zaś nie zadziała mechanizm wymuszający na niej samobójstwo (tzw. apoptoza), do akcji powinien wejść ostatni obrońca organizmu – układ odporności. Jego rola nie ogranicza się jedynie do walki z intruzami takimi, jak bakterie czy wirusy oraz chorobotwórcze grzyby lub jakieś toksyny i jady. Zadaniem jego wyspecjalizowanych komórek i produkowanych przez nie niezliczonych, specyficznych białek jest walczyć także z wrogami wewnętrznymi – np. zbuntowanymi komórkami, będącymi początkiem choroby nowotworowej.

Na samym początku komórka-rebeliantka mnoży się bardzo powoli. Zatem, skoro jest naszą własną komórką, to nasz układ odporności niechętnie rzuci się na nią jak smok. Nadaktywność układu odporności jest bowiem niwelowana podczas jego dojrzewania. Organizm chce uniknąć chorób autoimmunologicznych, czyli takich, gdy układ odporności atakuje nas samych, jak cukrzyca typu 1 czy stwardnienie rozsiane. Nadaktywny i niewytrenowany w dzieciństwie układ odporności oznacza także alergie, o których pisałam .

Zdarza się zatem, że nowotwór powolutku rozwija się niezauważony, a układ odporności coraz bardziej oswaja się z jego obecnością. Im dłużej zatem trwa proces nowotworowy, tym bardziej układ odporności zdaje się sądzić, że sytuacja jest zdrowa i normalna. I guz może urosnąć jak arbuz, zaczną się przerzuty, a układ odporności nic nie zrobi, bo będzie „myślał”, że to jakiś zwykły nasz organ. Głupi jakiś? Nie. Ostrożny.

I tę właśnie ostrożność zlikwidowali swymi specjalnymi przeciwciałami zeszłoroczni nobliści. Układ odporności ma niesamowity arsenał różnych zabójczych broni, może sobie poradzić z nowotworem, zwłaszcza osłabionym dzięki innym terapiom przeciwrakowym. Jest niczym wóz bojowy, któremu czasem, w sposób kontrolowany, trzeba zablokować hamulce. Aby ruszył z impetem i nie oglądając się za siebie po prostu rozjechał raka i powybijał wszelkie jego niedobitki i pozostałości.

Jedną z takich broni, autentyczną bazuką, są białe krwinki zwane limfocytami T. Już w latach 90. ubiegłego wieku James P. Allison badał na Uniwersytecie Kalifornijskim w Berkeley białko tych limfocytów zwane CTLA-4. Odkrył on, że hamuje ono limfocyty T. Inni naukowcy starali się je aktywować (czyli wzmacniać hamowanie limfocytów), by ewentualnie leczyć choroby autoimmunologiczne. Jednak Allison miał pomysł przeciwny – chciał ten hamulec zablokować. Znalazł przeciwciało zdolne to zrobić. Za jego pomocą, niczym wsadzając pod hamulec kawał klocka, zablokował możliwość jego naciskania. I limfocyty T stawały się niezmordowanymi w walce z komórkami nowotworowymi.

W tym samym mniej więcej czasie drugi z laureatów, Tasuku Honjo z Uniwersytetu w Kyoto, w tychże samych limfocytach T badał inne białko hamulcowe – PD-1. Oba białka działają na innych zasadach (coś jak hamulec hydrauliczny i ręczny w naszych samochodach), zatem trzeba blokować je niezależnie, aby limfocyt T ruszył jak czołg na nowotwory. Wspólna, choć niezależna praca obu uczonych doprowadziła nas tam, gdzie jesteśmy dziś – a są to terapie stosowane już powszechnie w onkologii i to w pierwszym rzucie. Mimo wstępnie zerowego zainteresowania przemysłu farmaceutycznego ich odkryciami, od kilku już lat opisana przez nich droga walki z rakiem pomaga pacjentom cierpiącym na czerniaka skóry czy późne stadia raka płuc.

A gdy zepsuje się czołg…

Niestety, każda terapia może okazać się nieskuteczna, także ta nagrodzona jakże zasłużonym Noblem. Co więcej, od 2016 roku przybywa doniesień o – wciąż będących przedmiotem naukowej debaty – pogorszeniach stanu nielicznych chorych spośród tych leczonych immunoterapiami opracowanymi przez zeszłorocznych noblistów. Francuscy i amerykańscy onkolodzy odnotowują zwłaszcza gwałtownie przyspieszony rozwój guzów nowotworowych o różnych lokalizacjach w ciele człowieka. Na ogół nie dotyczy to więcej niż 10 proc. przypadków, z wyjątkiem raka szyi i głowy, gdzie może sięgać 30 proc.

Naukowcy próbują odpowiedzieć na pytanie: czy te wszystkie przypadki, gdy stan chorych uległ gwałtownemu pogorszeniu, nie mają ze sobą czegoś wspólnego? Dr Razelle Kurzrock z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego (UCSD), odpowiedzialna za eksperymentalne onkoterapie i medycynę spersonalizowaną, podjęła wysiłki w celu znalezienia jakiejś mutacji wspólnej tym nowotworom. Co przyniosło odkrycie trzech takich zmian genetycznych. W podległych doktor Kurzrock oddziałach selekcjonuje się zatem pacjentów do tej immunoterapii nowotworów pod kątem tego, czy ich guz nie niesie przypadkiem jednej z odkrytych mutacji.

Włoszka Marina Garassino z Narodowego Instytutu Raka w Mediolanie z kolei zauważyła w swoich badaniach pojawienie się w guzach tych chorych, jeszcze zanim poddano je immunoterapii, sporej liczby komórek zwanych makrofagami. Nikt jednak nie wie do końca, jakie molekularne źródło zasila komórki nowotworowe pacjentów, którzy odpowiadają na nagrodzone Noblem immunoterapie nowotworów w tak nieoczekiwany i tragiczny w skutkach sposób.

Inne immunoterapie są nadal eksperymentalne, jak np. tzw. terapia „żyjącym lekiem”, czyli CAR-T. Nie pojawiła się ona jeszcze w Polsce, nad czym podczas niedawnej konferencji „Hematoonkologia 2019” ubolewali polscy onkolodzy, ustami kierownika Katedry i Kliniki Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego (WUM) prof. Grzegorza Basaka.

„Żyjący lek” – podobnie jak te nagrodzone Noblem i opisane powyżej terapie – polega na zmodyfikowaniu działania limfocytów T, by lepiej rozpoznawały i zabijały ukryte w organizmie chorego komórki nowotworowe. CAR-T robi to jednak trwale, czyli póki żyje ów limfocyt, oraz metodami inżynierii genetycznej. Gen, ulepiony w laboratorium z kawałków DNA, wprowadzany do limfocytów T pobranych każdorazowo od pacjenta, koduje białko-receptor. Jest ono zdolne z jednej strony – zewnętrznej – rozpoznać jakiś bardzo charakterystyczny element na powierzchni komórek nowotworu (tzw. antygen). A z drugiej strony – wewnątrz samego limfocytu T – wzmocnić i przekazać sygnał o tym odkryciu. Tak, aby na jego „dźwięk” owa zabójcza komórka przeszła do nakierowanego precyzyjnie, zmasowanego ataku na raka. Pomiędzy tymi dwoma działaniami są fragmenty: łącznikowy oraz zakotwiczający chimeryczny receptor w błonie komórki limfocytu T. Zmodyfikowane taką sporą genetyczną wrzutką limfocyty T podaje się ponownie do krwi pacjenta. Stąd i sama nazwa tej metody: chimeryczny antygenowy receptor w limfocycie T, czyli CAR-T.

Oczywiście, jak to w inżynierii genetycznej bywa, sky is the limit. Można wyobrazić sobie połączenie w takim receptorze chimerycznym jeszcze jakichś innych fragmentów. Na przykład można by połączyć kilka białkowych domen, sygnalizujących limfocytowi T, jak różnorodnie i wymyślnie ma tego raka zabijać. I że sam ma się namnażać, aby żołnierzy do walki z rakiem gwałtownie przybyło, oraz że ma zawołać inne komórki układu odporności na odsiecz.

Można też sprawić, by najeżone chimerycznym receptorem limfocyty T „biły, kto w Boga wierzy!” – jak w sienkiewiczowskim „Potopie” zagrzewał Zagłoba polskie hufce do rozprawy ze Szwedami – ale tylko wtedy, gdy podawany jest konkretny lek antynowotworowy, co zmniejsza niepożądane efekty uboczne. Leczenie to melanżuje w sobie to, co współczesna medycyna lubi najbardziej: opisywaną już przez mnie terapię zindywidualizowaną, terapię genową, terapię komórkową i immunoterapię.

W Polsce CAR-T nie jest jeszcze nawet na etapie badań klinicznych, choć eksperymenty przedkliniczne są prowadzone na WUM. Przeszkodą jest brak w naszym kraju stosownego laboratorium genetycznego, zdolnego z jakością adekwatną do zastosowań klinicznych dokonywać na bieżąco modyfikacji genetycznych limfocytów T, pobieranych od pacjentów. Polegać zatem musimy na laboratoriach firm farmaceutycznych. A te starają się oczywiście najpierw uzyskać od Ministerstwa Zdrowia decyzję o refundacji „żyjącego leku”. Bo cena, zwłaszcza owej indywidualnej dla każdego pacjenta genetycznej manipulacji, jest nadal niebagatelna.

Na przełomie roku 2017 i 2018 pierwsze dwie terapie CAR-T zostały zatwierdzone przez FDA (amerykańską agendę nadzorującą żywność i leki). Na pierwszej zarabia Novartis, na drugiej – firmy Gilead i Kit Pharma. Pierwsza dotyczy leczenia dziecięcej ostrej białaczki limfoblastycznej, druga – chłoniaków nieziarniczych. Tu, w przeciwieństwie do długiego boju dwóch noblistów od blokowania hamulców limfocytów T, odzew „big” i „small Pharmy” na opracowanie receptorów chimerycznych był właściwie natychmiastowy. W samym USA (stan na styczeń 2018) było 240 trwających badań klinicznych, wykorzystujących tę technologię. „Sektor przeżywa boom”, jak napisaliby ekonomiści, mimo że terapia ma poważne efekty uboczne i zgony pacjentów podczas owych prób klinicznych są na porządku dziennym. No, tylko że na ogół uczestniczą w nich pacjenci, na których inne onkoterapie nie działały. Ich nowotwory były na nie oporne.

Aby dokończyć oceny CAR-T, posłuchajmy eksperta. Jak swym autorytetem potwierdza prof. Bosak: „Po roku od jej zastosowania uzyskuje się remisje aż u 90 proc. pacjentów z oporną na leczenie przewlekłą białaczką limfoblastyczną. Spośród nich aż 60 proc. chorych ma szanse na wyleczenie, na długotrwale remisje. W przypadku chłoniaków rozlanych z dużych komórek B skuteczność tej terapii jest mniejsza, gdyż remisje uzyskuje się u 55 proc. chorych. Jednak wynik ten jest i tak zdumiewający, bo dzięki innym terapiom cofnięcie się choroby następowało u zaledwie 6 proc. chorych”.

Jest jeszcze koń trojański, made in Poland

Gdy atak frontalny i długotrwałe oblężenie przez układ immunologiczny nie skutkuje, pozostaje jeszcze „koń trojański”. Klasyka homerycka: należy wziąć cząsteczkę, która będzie zabijać raka – każdą jego komórkę od środka (a takich toksyn jest bardzo wiele) – potem ją jakoś zamaskować, jakimś cudem wprowadzić do wnętrza komórek nowotworowych, aby ona się tam z automatu otworzyła i zadziałała. W przypadku terapii antynowotworowych trzeba jeszcze, aby ten „koń trojański” był jednocześnie kulą magiczną, czyli absolutnie omijał komórki zdrowe, a ładował się tylko do rakowych. A to trudne: bo obie grupy są w jednym organizmie absolutnie siostrzane.

Polscy uczeni z Instytutu Fizyki PAN, kierowani przez prof. dr. hab. Marka Godlewskiego, we współpracy z naukowcami ze szkoły Głównej Gospodarstwa Wiejskiego znaleźli niedawno inne rozwiązanie dla tego ostatniego problemu. Odkryte przez nich nanocząsteczki są pochłaniane przez wszystkie komórki ludzkiego organizmu, jednak komórki zdrowe wydajnie pozbywają się intruza, nowotworowe natomiast zatrzymują go w swym wnętrzu.

Niestety, brak mi stylu Homera, by opisać, jaki to zmyślny podstęp i jak doskonałe są owe nanocząstki magnetyczne z tlenku cynku i tlenku cyrkonu. Na razie mogłyby być wykorzystane w diagnostyce, co zresztą wypróbowano eksperymentalnie na gryzoniach. Jeśli bowiem są magnetyczne i selektywnie utrzymują się w komórkach nowotworowych, to je podajemy, wsadzamy badanego pacjenta w rezonans magnetyczny i z łatwością lokalizujemy nawet niewielki nowotwór.

Polski wynalazek oczywiście najlepiej pracowałby terapeutycznie, o ile dałoby się go łatwo i trwale obarczyć jakimś toksycznym ładunkiem, a to strukturalnie, jak zapewnia prof. Godlewski, jest możliwe. Same zastosowane w tych nanocząstkach substancje są nietoksyczne dla ludzi, a tlenek cynku ma nawet dość rozległe zastosowania w medycynie, co skraca znacznie drogę do rejestracji klinicznej danej substancji w nowym wykorzystaniu.

Dlaczego to działa? Opracowane nanocząstki mają rozmiar nie za duży (czyli wchodzą do komórek, a nie zostają na zewnątrz) i nie za mały (nie są usuwanie bezstresowo ze wszystkich komórek). Z kolei komórki nowotworowe bardzo szybko się dzielą, a każdy podział wymaga produkcji sporych porcji błony komórkowej, bo co dwie kule to nie jedna, a powierzchnia rośnie z kwadratem promienia. Dlatego szczelność błon komórek nowotworowych i białkowe zdolności selektywnego wpuszczania i wypuszczania przez nie substancji pozostawia wiele do życzenia. Choć czasem potrafią niestety nabyć również okropną zdolność do wypompowywania z siebie leków antynowotworowych, co czyni je opornymi na leczenie.

Każde leczenie. Bo każde, nawet najnowocześniejsze działanie spotka się zawsze z przeciwdziałaniem. Jak w przypadku opisywanego już wyścigu po nowe antybiotyki, tak i w wyścigu po nowe leki antynowotworowe żyjemy w świecie paradoksu Czerwonej Królowej, która by stać w jednym miejscu z Alicją w Krainie Czarów, musiała biec bardzo szybko, ciągnąc ją za sobą i szarpiąc boleśnie za rękę. Ewolucja tak bakterii, jak i komórek nowotworowych zawsze będzie o co najmniej jeden krok przed nami i jest nieunikniona.


Co nie zmienia konieczności szukania wciąż nowych leków. Wręcz ją właśnie wymusza. Tak, że w lutym tego roku czasopismo „The Lancet Oncology” doniosło o przeciwciałach działających jak koń trojański, zdolnych w warunkach testów klinicznych radzić sobie aż z sześcioma typami nowotworów. Uczeni z londyńskiego The Institute of Cancer Research, kierowani przez prof. Johanna S. de Bono, opisali tam swoje doświadczenia z 1. i 2. fazy klinicznej badań nad nowym preparatem immunoterapii nowotworów. Nowy lek nazywa się tisotumab vedotin (TV) i jest przeciwciałem połączonym ze składnikiem toksycznym (monomethyl auristatin E).

Przeciwciało rozpoznaje konkretny tzw. czynnik tkankowy. Mają go wprawdzie w swych błonach wszystkie komórki, jednak te nowotworowe znacznie więcej. To bowiem właśnie zwielokrotnienie czynników tkankowych bywa jednym z mechanizmów, dzięki którym komórki nowotworowe urywają się organizmowi ze smyczy i dzielą jak opętane. Liczne przeciwciała łączą się zatem z czynnikiem tkankowym na powierzchni komórek rakowych i domagają wejścia do środka. Co następuje i wyzwala reakcję toksyczną z przyłączonego do przeciwciała ładunku.

Na razie postęp w polskiej onkologii polega na tym, o czym wspominała na warszawskiej konferencji hematoonkologicznej prof. Iwona Hus z Katedry i Kliniki Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Lublinie. A mianowicie, że różnego typu immunoterapie oraz terapia celowana zaczynają dominować w leczeniu takich schorzeń, jak białaczki, chłoniaki i szpiczak plazmocytowy i są stosowane już w pierwszym rzucie leczenia. Coraz częściej również, czego przykładem jest szpiczak, stosuje się skojarzenia kilku leków, np. lek immunomodulujący, glikokortykosteroid i terapię celowaną.

Jak zapewniała prof. Hus, „tradycyjna chemioterapia odgrywa coraz mniejszą rolę, poza niektórymi jeszcze schorzeniami, takimi jak tzw. chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL)” . Nie bez znaczenia dla kosztów terapii i jej dostępności jest też fakt, że leki przeciwnowotworowe zaczynają mieć formę doustną, np. tabletek, co ogranicza konieczność nawet krótkotrwałej hospitalizacji dla ich przyjmowania w formie wlewów dożylnych etc.

Ale na „żywe leki” i „konie trojańskie” przyjdzie nam jeszcze kilka lat poczekać.

– Magdalena Kawalec-Segond,
biolog molekularny i mikrobiolog, współautorka „Słownika bakterii”

TYGODNIK TVP, ul. Woronicza 17, 00-999 Warszawa. Redakcja i autorzy

Źródła:
https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2723578
https://www.tvp.info/39272516/tak-sie-budzi-odpornosc-nobel-z-medycyny-za-przechytrzenie-raka
https://www.sciencemag.org/news/2019/03/new-drugs-unleash-immune-system-cancers-may-backfire-fueling-tumor-growth?utm_campaign=news_daily_2019-03-28&et_rid=379130090&et_cid=2740004
https://www.sciencealert.com/this-new-trojan-horse-drug-has-successfully-treated-6-types-of-tumour
https://mamstartup.pl/zdrowie/14516/polski-pomysl-na-wprowadzenie-do-nowotworu-konia-trojanskiego
http://naukawpolsce.pap.pl/aktualnosci/news%2C32998%2Ceksperci-zyjacy-lek-kolejna-przelomowa-terapia-w-hematoonkologii.html
https://labiotech.eu/features/car-t-therapy-cancer-review/