Gdy myślimy o COVID-19, to chcielibyśmy po prostu „zabić wirusa na śmierć”, niczym zarazki wc-kaczką w reklamie. Nic dziwnego, że i szefowi największego światowego mocarstwa takie skojarzenia chodziły kilka dni temu po głowie. Co spowodowało konsternację mediów na konferencji prasowej oraz stosowną liczbę wypadków, polegających na napiciu się wybielaczy chlorowych przez część Amerykanów zaślepionych pandemicznym lękiem. Jak wynika z badań sondażowych, na szczęście aż 98 proc. z nich nie wstrzyknęłoby sobie dożylnie owych środków do czyszczenia toalet etc. Co z pozostałymi 2 procentami?

Nie róbmy takich głupstw – chlor do basenu też nie będzie pomocny. A i tego spróbowali – zanim nawet Donald Trump wystąpił, chyba niechcąco, w najbardziej tragicznej reklamie Cloroxu w historii – pewni amerykańscy małżonkowie, powiększając grono aniołów. Nie wszystko co ma przedrostek „chlor” leczy COVID-19.

Uwaga: CHLOROCHINALDIN TEŻ NIE. Bo ten lek to pochodna substancji zwanej hydroksychinoliną. Zaś najsłynniejszy ostatnio na świecie lek w terapii COVID-19, hydroksychlorokina, zastosowana najpierw w Marsylii przez charyzmatycznego dr. Didiera Raoulta, to pochodna chininy. Nawet w Wikipedii znajdziemy oba niezbędne wzory – to jest jak z cudzołóstwem i wchodzeniem do bożnicy bez nakrycia głowy w starym, a dobrym szmoncesie: nie ma porównania. To są na pierwszy, drugi, a nawet trzeci rzut oka zupełnie inne substancje.

Charyzma nie leczy

Tu żarty się kończą, bo objedzenie się chlorochinaldinem to co najwyżej biegunka, a gorzej, gdy ktoś by się objadł, dzięki recepcie wymuszonej na jakimś znajomym lekarzu, wymienioną wyżej chlorokiną czy jej hydroksy-pochodną, aby się „zabezpieczyć przed kowidem”. Kto był kiedyś w podróży kilkutygodniowej do krajów malarycznych i zabezpieczał się chlorokiną przed złapaniem plazmodium, wywołującego tę śmiertelną chorobę w ramach pogryzienia przez komary, wie, jakie koszmarne bywają tu skutki uboczne. Wątroba chce z nas po prostu żywcem wyskoczyć, nieprawdaż? Długotrwałe zaś branie tego leku (niezbędne przy niektórych chorobach nabytych w tropikach) to znaczne ryzyko problemów z sercem.

Coraz bardziej się też okazuje, że mimo tweetu Donalda Trumpa na temat hydroksychlorokiny (pierwszego klinicznego wpisu w historii jego urzędowania w Białym Domu, z 21 marca, entuzjastycznego, choć średnioobjawowych pacjentów wyleczonych przez Raoulta było raptem, uwaga: 6!), mimo „wyników chińskich badań” oraz pielgrzymek ciągnących dziś do Marsylii z całej, objętej wszak kwarantanną narodową Francji, mimo wreszcie zaangażowania rządów USA, Francji i Brazylii finansowego w badania i politycznego w wypromowanie terapii prof. Raoulta, a nawet mimo jego niewątpliwej charyzmy… terapia owa w zrandomizowanych badaniach klinicznych okazała się mało skuteczna. Co nie zmienia, że chlorokinę wykupiono z aptek na całym świecie. Nie wiem, czy gratulować jej producentom.

Żyjemy już z COVID-19 od 4 miesięcy. Zamknięci w domach. Często spanikowani i mający już tego po dziurki w nosie. Chcemy leku, a nie terapii cudotwórcy, która działa „niemal w 100 proc. przypadków” tylko w jednym miejscu na świecie – w Marsylii. Albo głównie wobec polityków i celebrytów, bo gazety piszą o cudownie uzdrowionych sławach, ale nie przelecą się do kostnicy na lodowisku, poszukać tych anonimowych, którym hydroksychlorokina nie pomogła. A imię ich Legion. Ja też byłam miesiąc temu entuzjastyczna – bo to było jakieś pierwsze światełko w tunelu[1].

Dziś jednak… Każda kolejna publikacja (są już w obiegu trzy, z czego jedna jako preprint, czyli wstępna wersja, przed opublikowaniem jej w naukowym czasopiśmie) dotycząca marsylskiego cudu, pochodząca z owego ośrodka medycyny tropikalnej, zamiast być coraz lepiej metodologicznie przeprowadzoną, coraz pełniejszą, coraz lepiej przedstawioną, jest coraz słabsza. Choć pacjentów przewija się w nich coraz więcej. Poza wyrażoną na piśmie wolą leczonych przyjęcia „kombinacji marsylskiej” i pozytywnego wyniku testu na SARS-CoV-2, nie jest jasnym, dlaczego zostali oni zakwalifikowani do podania leku. Nie wiemy, jakie i jak ciężkie były ich objawy, nie wiemy, jak zostali dobrani, z kim porównani etc. W badaniu klinicznym aktywności leku nie wystarczy bowiem stwierdzić, że „motylek ma jedno skrzydełko bardziej”. Trzeba jeszcze powiedzieć bardziej jakie i od czego bardziej.

Kolejne zatem kraje, raczej cichcem, wycofują się z nakazywania kombinacji marsylskiej w terapii. A i we Francji poza Marsylią leczy się raczej inaczej. W Strasbourgu np. lekiem tocilizumab, do którego jeszcze, jako obiecującego, powrócę. Masowy sukces hydroksychlorokiny w rękach prof. Raoulta jest dyskusyjny w świetle wyników z innych ośrodków medycznych. Oczywiście można mówić, że to nie żadna „medycyna oparta na faktach”, tylko zmowa naukowych elit, zwłaszcza francuskich, przeciw kontrowersyjnemu, a gwałtownie wypromowanemu koledze, ale… Jak by to ujął Gombrowicz: „jak ma zachwycać, kiedy nie zachwyca?”.

Obok tego zaś, w połowie marca Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) obmyśliła, a potem wdrożyła globalny program o dobrze brzmiącej w polskich uszach nazwie „SOLIDARITY”. Chodzi o to, by właściwie każdy lekarz w każdym zakątku świata mógł wykorzystać pięć prostych schematów terapeutycznych zaproponowanych przez WHO, a potem sprawozdać bezpośrednio wyniki swych działań w bardzo prostej ankiecie. W ten sposób ma powstać globalna i nadająca się do analizy statystycznej baza danych, umożliwiająca poprawną i przyspieszoną ocenę skuteczności klinicznej owych schematów.

Ostatecznie zdecydowano się na porównanie ze sobą skuteczności pięciu terapii:

1) zwyczajowej, obowiązującej jako schemat anty-COVID-19 w danym kraju;
2) eksperymentalnego leku przeciwwirusowego Remdesivir, do którego jeszcze wrócę;
3) kombinacji dwóch leków z terapii HIV/AIDS zwanych Lopinavir/Ritonavir, o których nie ma co długo gadać, bo już widać, że w randomizowanych badaniach COVID-19 nie działają znacznie lepiej, niż nic;
4) kombinacji powyższej, uzupełnionej interferonem beta, silnym immunomodulatorem;
5) oraz o chlorokiny lub hydroksychlorokiny i owych leków w kombinacji „marsylskiej”, czyli podawanych z antybiotykiem azytromycyną.

Ponieważ pomysł marsylski był tak powszechnie rekomendowany, to wielu pacjentów wyrażając zgodę na terapię, a to niezbędne w tej czy innej formie, wybierało właśnie tą. Z leków z listy WHO, opracowanej głównie ze względu na „case reports” (szczegółowy opis przypadków) z Wuhan, warto pomówić chwilę o remdesivirze, a potem już zajmiemy tym, czego na tej liście nie ma.

Nadzieja, którą dał remdesivir

Remdesivir to eksperymentalny produkt amerykańskiej firmy Gilead Sciences Inc., specjalizującej się w lekach przeciwwirusowych. Mają na tapecie preparaty związane z terapią HIV, HBV i HCV (przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B i C), grypą. Już ponad dekadę temu tamtejsi chemicy opracowali grupę leków, do których należy remdesivir, blokujących namnażanie RNA wirusa[3]. I choć kilka dni temu na stronie WHO na chwilę pojawiła się informacja, jakoby remdesivir nie działał w kwestii COVID-19, to natychmiast niemal ja zdjęto i określono jako pomyłkę.

Pierwszy lek spoza listy Światowej Organizacji Zdrowia, a wykorzystywany wobec COVID-19 także w Polsce, to mesylan kamostatu. Lek stosowany jako inhibitor naszych ludzkich proteaz serynowych – czyli np. trypsyny, enzymu produkowanego w dwunastnicy, a pozwalającego nam trawić białka z pożywienia. Czasem jednak trypsyna i inne hamowane przez mesylan proteazy są aż nadto aktywne i niszczą nam organizm. Tak jest np. w przewlekłym zapaleniu trzustki. Na wirusa SARS-CoV2 lek nie działa bezpośrednio, a jednak uniemożliwia jego wchodzenie do komórek – in vitro – na zasadzie zupełnie innej niż chlorokina [5]. Cały czas nie ma wyników potwierdzających jego istotną statystycznie kliniczną skuteczność, ale „jest obiecujący”, zwłaszcza w kombinacjach.

A kombinacje są ważne, bo skoro wirus szybko mutuje, to może zmutować tak, by uodpornić się na działanie jakiegoś leku. Stosowanie dwóch-trzech leków jednocześnie, o ile drastycznie bardziej nie obciąża organizmu pacjenta, ma co do zasady co najmniej tę przewagę nad monoterapią, że trudniej się wirusowi uodpornić na leczenie.

Kolejnym sposobem na terapię COVID-19, wdrożonym również w Polsce, jest korzystanie z surowicy ozdrowieńców. Otóż ludzie, którzy przeszli COVID-19 i w których organizmach nie ma już cząsteczek wirusa (tu przypominam: wirusa nie można zabić, bo nie jest żywy – to zdolne do replikacji w naszych komórkach cząsteczki zakaźne, a nie żywe komórki), mają w swej krwi jeszcze przez jakiś czas przeciwciała skierowane przeciw SARS-CoV-2. Pozwala to potwierdzić ich zachorowanie w teście immunologicznym.

Nie wiadomo wprawdzie jeszcze, czy powstaje pamięć immunologiczna faktu zachorowania – a zatem, czy ozdrowieniec ponownie może za jakiś czas zapaść na COVID-19 i czy szczepionka w ogóle ma głęboki sens. Ale wiadomo, że te przeciwciała pomagają dojść do zdrowia. Są bowiem naszą bronią przeciw wirusowi. Ponieważ powstają dopiero ok. 8-14 dni od zakażenia, a potem narastają, to ozdrowieniec ma ich sporo, a człowiek w krytycznym momencie choroby – niewiele lub jeszcze nic. Trzeba mu zatem przetoczyć surowicę ozdrowieńca wyładowaną przeciwciałami. Tak leczono już hiszpankę 100 lat temu, H1N1 w 2009 r. (wówczas tzw. świńska grypa), metodę tę zastosowano również przy SARS, MERS i dziś też się ją wykorzystuje.

Otóż wojskowy lekarz misji specjalnych, wirusolog i epidemiolog dr Michael Callahan, będąc w misji w Wuhan nie potrafił zrozumieć, dlaczego czasem biedni, starzy i schorowani wieśniacy chińscy jednak nie umierają na COVID-19. Wziął ich dokumentację medyczną i okazało się, że wielu z nich ze względu na wiek miało refluks i zgagę. A że byli biedni, to nie stać ich było na nowoczesne środki, typu blokery pompy protonowej, czyli IPP, a brali leki starszej generacji, czyli właśnie famotydynę. Statystycznie wyglądało to nieźle, informacja zatem została zapamiętana i zabrana do domu. Gdzie właśnie nadchodził koronawirusowy sztorm.

Famotydyna blokuje receptory zwane H2, a wiążące znaną wszystkim alergikom histaminę. Receptory owe sterują powstawaniem soku żołądkowego, a famotydyna je blokuje. Refluks zatem się zmniejsza. Co to ma jednak do wirusa? Okazuje się (dzięki wielkiej bioinformatycznej pracy Roberta Malone z Alchem Laboratories), że famotydyna może wiązać się z kluczową proteinazą wirusa [2].

Famotydyna „wyskoczyła” w analizie in silico, ale nie została wyłapana w analizie eksperymentalnej wielu substancji zarejestrowanych, jakie opisałam wyżej. Pacjentom w kończącym się i pozytywnym badaniu klinicznym podawano aż 9 dawek dobowych stosowanych przy nadkwasocie, ale we wlewach dożylnych, a nie pastyleczce do pogryzienia. Pacjenci korzystający z tego eksperymentalnego pomysłu na leczenie COVID-19 muszą mieć wydolne nerki, o co nie jest łatwo w rozwoju tej choroby, zwłaszcza w stadium terminalnym.


Na Uniwersytecie Columbia przeprowadzono własne badanie retrospektywne dokumentacji 1620 pacjentów z COVID-19 pod kątem ich przeżycia i ewentualnego wcześniejszego leczenia nadkwasoty. Uzyskano wyniki statystycznie istotne. Wprawdzie cały pomysł narodził się w sekrecie w czasach, gdy królowała hydroksychlorokina, zatem badania kliniczne rozpoczęto połączeniem obu preparatów. Ale dziś staje się coraz bardziej jasne, że to sama famotydyna daje radę. Jak to jednak w medycynie bywa, zwłaszcza po historii z marsylskim cudem, lepiej dokończyć na spokojnie te badania. Zwłaszcza, że w tym samym czasie w USA rusza proces sądowy wytoczony producentom bliskiej kuzynki famotydyny – ranitydynie – o to, że ich lek jest rakotwórczy.

Na sam koniec – mój osobisty faworyt. Bo ciągle musimy myśleć o nowym, realnie skutecznym leku. To pomysł prof. Krzysztofa Pyrcia z Krakowa, czyli pochodne chitozanu zwane HTCC, o których usłyszeliśmy miesiąc temu. Miałyby one, jak to cukry, kleić się do równie „ocukrzonego” z natury białka Spike i uniemożliwiać mu interakcję z ACE2. To już jednak na zupełnie inną opowieść. O lekach, których jeszcze nie ma, ale są bardzo potrzebne i mogą realnie być, jak to ujął w swym tweecie prezydent Trump, jak „game changer”.

– Magdalena Kawalec-Segond, doktor nauk medycznych, biolog molekularny, mikrobiolog, współautorka „Słownika bakterii”, popularyzatorka nauki prowadząca stronę Naukovo.pl

TYGODNIK TVP, ul. Woronicza 17, 00-999 Warszawa. Redakcja i autorzy

Przypisy:

[1] Dlaczego to może teoretycznie działać? W skrócie: lek przeciwmalaryczny chlorokina ma jednocześnie niemałe własności przeciwzapalne. Obniża bowiem gorączkę w mechanizmie nieco innym, niż aspiryna czy ibuprofen (niejako obok nich na ścieżkach naszego metabolizmu) i redukuje aktywności podstawowych elementów prozapalnych w układzie odporności. Ponadto lek ów, wchodząc do komórek sprawia, że rośnie im pH, co utrudnia fuzję osłonki błonowej koronawirusa z naszą błoną komórkową – a więc ogranicza wnikanie wirusa do komórki. Wreszcie też, lek „oblepia się” jonami cynku i wprowadza je do komórki, a to ogranicza działanie wirusowego enzymu odpowiedzialnego za powielanie cząsteczek materiału genetycznego koronawirusa. Tyle teoria i badania in vitro wykonane już podczas epidemii SARS w 2005 roku. Sięgnęli po nią zatem chińscy lekarze, pionierzy w walce z pandemią COVID-19. W stosowanej w Marsylii kombinacji azytromycyna, z której Chińczycy nie korzystali, miałaby pomagać zwalczać bakteryjne zapalenia płuc, towarzyszące temu wywoływanemu przez SARS-CoV-2. WRÓĆ

[2] Oprócz białka Spike zanalizowano w ten sposób enzym namnażający kwas nukleinowy, tzw. polimerazę RNA, a także enzym niezbędny do pocięcia powstającego – jednego, wielkiego i długiego – prekursora wszystkich białek wirusa, tzw. proteinazę. Tę samą proteinazę, którą w połowie marca zanalizował co do specyficzności jej działania na substraty białkowe prof. Marcin Drąg z Politechniki Wrocławskiej. Taka analiza pozwalałaby w przyszłości opracowywać leki blokujące działanie tego kluczowego dla SARS-CoV-2 enzymu. WRÓĆ