Od samego początku pandemii jest jasnym, że „kosiarz” tym razem nie zbiera z wszystkich łanów po równo. Wirus SARS-CoV-2 upodobał sobie np. osoby powyżej 60 roku życia oraz z tzw. chorobami współistniejącymi. Zwłaszcza cukrzyca typu II i otyłość są na cenzurowanym, choć w przypadku tej pierwszej nie bardzo było wiadomo, dlaczego dokładnie tak jest. No bo nadmierna masa ciała to np. dramatyczna przeszkoda w trakcie tlenoterapii, ale cukrzyca sama w sobie... Pandemia to jednak klasyczny kryzys, który daje nam obok dramatów i problemów także szansę. Jest to możliwość dogłębnego poznania relacji między układami tak wydawałoby się odrębnymi w naszym organizmie, jak pokarmowy i immunologiczny.

Od ćwierć wieku jako społeczeństwo przeżywamy gwałtowną zmianę dietetyczną i stylu życia. Choć schabowy z kapustą i ziemniakami znika z naszych stołów niedzielnych i podobno odzwyczajamy się od „tłustej i ciężkiej kuchni staropolskiej” – czyli pewnego mitycznego kostruktu w naszej głowie, który zaistniał w PRL-u z braku… raków i ryb oraz rozmaitego półdzikiego drobiu i kasz, którym żywili się głównie „staropolacy” – to tyjemy na potęgę. W 2016 roku w Polsce wśród osób powyżej dwudziestego roku życia aż 53 procent kobiet i 68 proc. mężczyzn miało nadwagę, a 23 proc. kobiet i 25 proc. mężczyzn było otyłych. W przypadku dzieci nadwagę miała co piąta dziewczynka i niemal co trzeci chłopiec, zaś 5 proc. dziewcząt i 13 proc. chłopców było otyłych. Prognozy nie były optymistyczne.

W podobnym okresie w Polsce było około 3,5 miliona osób chorych na cukrzycę, z czego około 1/3 – ponad 1 milion – pozostawało niezdiagnozowanych. Oznacza to, że co jedenasta osoba w Polsce cierpiała na cukrzycę. Szacunkowo liczba chorych dotkniętych tym schorzeniem rośnie o 2,5 proc. rocznie. Niebawem zatem, tak jak w USA, co dziesiąty z nas będzie miał cukrzycę typu drugiego. A kto nie wierzy w statystyki, niech się przejdzie po polskiej plaży dziś i porówna to ze zdjęciami z PRL.

Jest jasnym, że przechadzanie się po plaży niebawem się skończy, zaś czwarta fala nas nie ominie i nie będzie to bałwan morski. Kwestią jest wyłącznie jej wielkość. Podobno Polacy już rozumieją, co to znaczy, gdy jest 500 odnotowanych zakażeń dziennie. Nadal jednak zdaje się nie rozumieją podstawowych zasad działania układu odporności, zatem szczepią się o miesiąc za późno. „Bo żeby szczęście samo do nas przyszło, trzeba trafić w czas”, jak śpiewała Krystyna Prońko. No w tydzień-dwa taka żelazna odporność ochronna nam się nie uformuje. „Sam tego chciałeś Grzegorzu Dyndało”.

Ryzyko trzykrotnie wyższe

Jeśli wziąć pod uwagę, jak bardzo na tle europejskim jest otyłe nasze społeczeństwo (dobiliśmy do statystyk USA!) to czwarta fala może być niewesoła. Jakiś solidny odsetek tych już insulinoopornych, a nawet cierpiących na cukrzycę typu II i świadomych tego (lub nie) młodych osób mógł nie zaszczepić się przeciw COVID-19. Mamy w Polsce 21,8 mln osób w wieku 18-59 lat i dokładnie tyle dawek szczepionki podano w tej grupie wiekowej. Zakładając, że większość obecnych na rynku preparatów jest dwudawkowa, to mamy statystycznie w pełni zaszczepioną połowę tych ludzi. Statystycznie niemal co dziesiąty z nich ma cukrzycę typu II. Czyli jest narażony na poważne powikłania w związku z COVID-19 lub śmierć w wyniku tej infekcji.

W jakim stopniu? Istnieje opublikowane na łamach medycznego pisma „Lancet” badanie z drugiej fali pandemii w Szkocji, gdzie 1 marca 2020 r. żyło 5 463 300 ludzi, wśród których 5,8 proc. było cukrzykami. Spośród nich od 19 do 31 lipca 2020 roku 0,3 proc. (1082 osoby) zachorowało ciężko na COVID-19 (pobyt na oddziale intensywne opieki medycznej – OIOM lub zgon w wyniku infekcji). Ponad 60 lat miało niemal 9 na 10 z nich (ale taka już natura cukrzycy typu II, że rozwija się w późniejszym wieku). W tym samym czasie w populacji bez cukrzycy w równie ciężkim stanie ze względu na COVID-19 znalazło się 4081 (0,1 proc.) z 5 143 951 osób. Czyli ryzyko ciężkiego i śmiertelnego COVID-19 grubo licząc (bez wszelkich adiustacji ze względu na wiek, płeć, typ cukrzycy, na którą się cierpi, inne choroby towarzyszące, palenie, alkoholizm etc.) jest u cukrzyków trzykrotnie wyższe, niż u osób bez cukrzycy.

Jak napisał w swoim artykule na łamach „Pulsu Medycyny” w maju tego roku dr n. med. Jan Juxer ¬z Kliniki Chorób Wewnętrznych i Nefrodiabetologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, wiceprezes Polskiego Towarzystwa Kardiodiabetologicznego: „Znaczenie kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą i COVID-19 zostało podkreślone w zaleceniach licznych towarzystw naukowych, m.in. American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), American Diabetes Association (ADA), International Diabetes Federation (IDF). Ryzyko hospitalizacji z powodu COVID-19 jest trzykrotnie wyższe u osób z cukrzycą niż u osób nie dotkniętych tym schorzeniem. Jeszcze gorzej przedstawia się sytuacja chorych z cukrzycą i otyłością — ryzyko hospitalizacji jest wówczas 4,5 razy wyższe. Ryzyko zgonu z powodu COVID-19 wśród pacjentów z typem 1 cukrzycy wzrasta 3,5-krotnie, podczas gdy u chorych na cukrzycę typu 2 – trzykrotnie. Ustalenie dokładnego związku pomiędzy kontrolą glikemii a ciężkością przebiegu infekcji COVID-19 u osób z cukrzycą typu 2 ma kluczowe znaczenie m.in. dla wyznaczenia celów leczenia i wyboru odpowiedniej strategii postępowania”.

Problematyczny enzym od „stopy cukrzycowej”

Mówisz, masz! Nowe badania z University of Michigan w Ann Arbor (USA) odkrywają, dlaczego tak może być i dają nadzieję na potencjalną terapię. Ich pracę można przeczytać w numerze prestiżowego czasopisma PNAS z 21 września tego roku (aczkolwiek rzecz dostępna już dziś w internecie).

Łącznikiem pomiędzy cukrzycą a ciężkim przebiegiem COVID-19 okazał się w tych badaniach enzym o nazwie SETDB2. Ten sam, który jest zaangażowany w powstawanie niegojących się ran i stanów zapalnych skóry występujących u osób z cukrzycą (tzw. stropy cukrzycowej). A na co dzień zajmujący się remodelowaniem chromatyny, czyli robieniem tak, aby pewne geny były dostępne dla maszynerii przepisującej je na język RNA, a inne nie – aby trwały w milczeniu.

Każdy, kto pracował na covidowym OIOM-ie w ciągu ostatnich 18 miesięcy wie, że podstawowym problemem jest burza cytokinowa i gigantyczny, nie do opanowania stan zapalny. Tu zadzwonił uczonym (mikrobiologom, immunologom, diabetologom) z Michigan pierwszy dzwoneczek. Pod kierunkiem prof. Katherine Gallagher zbadali rzecz całą najpierw w mysim modelu infekcji koronawirusem. Tamże odkryli, że aktywność tego enzymu SETDB2 była obniżona w komórkach odpornościowych zaangażowanych w reakcję zapalną, zwanych makrofagami, o ile zakażona mysz modelowa miała jednocześnie cukrzycę. Później zobaczyli to samo w monocytach-makrofagach izolowanych z krwi osób z cukrzycą i ciężkim COVID-19.

W modelu mysim i w komórkach ludzkich zatem wraz ze spadkiem SETDB2 stan zapalny wzrósł, o ile była tam cukrzyca. I oto przyczyna burzy cytokin U NICH! Uczonym udało się także ustalić, że w makrofagach podczas infekcji SARS-CoV-2 poziom enzymu SETDB2 reguluje szlak przepływu sygnałów w komórce, znany jako JAK1/STAT3. Uzyskane wyniki wskazują zatem na potencjalną ścieżkę terapeutyczną. I tu musimy wrócić do „stopy cukrzycowej”. Wcześniejsze badania wykazały, że interferon beta, cytokina ważna także dla odporności przeciwwirusowej, zwiększa poziom SETDB2, co prowadzi do gojenia się tej poważnej rany. A zatem sam enzym hamował „stopę cukrzycową”, bo hamował stan zapalny skóry. Dziś ta sama grupa badawcza wykazała, że surowica krwi pacjentów przebywających na OIOM-ie z cukrzycą i ciężkim COVID-19 miała znacznie obniżony poziom interferonu-beta w porównaniu z pacjentami bez cukrzycy.

Uniemożliwić organizmowi samozagładę

Próby zastosowania interferonów w terapii COVID-19, jak zresztą wszystkiego, dają wyniki bardzo różne – wydaje się, że w zależności od pacjenta. Dzisiejsze odkrycie z Ann Arbor pozwala zobaczyć „metodę w tym szaleństwie”. Po prostu cukrzycy będą na próby leczenia interferonem beta podanym tak, by zatrzymać burzę cytokin, reagować inaczej niż pozostali.

Aby to przetestować, zespół badawczy podał interferon beta myszom z cukrzycą zakażonym koronawirusem i stwierdził, że są one w stanie zwiększyć SETDB2 i zmniejszyć cytokiny zapalne. „Próbujemy dowiedzieć się, co kontroluje SETDB2, który jest rodzajem głównego regulatora wielu z tych zapalnych cytokin, o których wiadomo, że wzrastają w COVID-19, takich jak IL-1B, TNFalpha i IL- 6” – podsumowuje na łamach portalu „Medical Xpress” prof. Gallagher. „Patrząc w górę na to, co kontroluje SETDB2, interferon znajduje się na szczycie, z JAK1 i STAT3 pośrodku. Rzecz działa jak kaskada” – dodała. Oczywiście na ścieżkę JAK1/STAT3 można wpływać lekami z kilku różnych stron. A to oznacza kilka substancji do mądrego przetestowania jako ewentualnie pomocnych w terapii ciężkiego COVID-19.

Że z interferonami jest coś na rzeczy, wiemy od kilku dobrych miesięcy dzięki szerokim badaniom genetycznym osób wrażliwych genetycznie na COVID-19. Teraz trzeba zrozumieć czas i swoistość komórkową terapii oraz dostosowywać ją coraz bardziej do schorzeń podstawowych pacjentów, np. chorych jednocześnie na cukrzycę. To szybki cel kliniczny. Dobić wirusa, przydeptać go, zanim on kogoś zabije. Ale też uniemożliwić organizmowi samozagładę pod wpływem zetknięcia z wirusem, a to w istocie znacznie trudniejsze, bo człowiek jest organizmem biologicznie bardzo skomplikowanym. Interferony są badane klinicznie na skuteczność w terapii COVID-19, może zatem warto tak stworzyć kohorty do badań, aby jednak nie mieszać w nich osób z cukrzycą i bez niej? Zwłaszcza, że to nie jest „proszek z kogutkiem” na ból głowy i kosztuje niemal 3 000 złotych za 15 iniekcji (ale jest na liście leków refundowanych).


Jest jednak i cel naukowy – w tym ujęciu wirus to jak odczynnik w laboratorium. Pozwala odkrywać nieznane nadal meandry działania ludzkiego organizmu w zdrowiu i chorobie. Czyli np. związek cukrzycowego zapalenia skóry z wirusowym zapaleniem płuc u cukrzyków. Dlatego jak ktoś opowiada, że ma jedno cudowne antidotum na COVID-19 (co niestety ma miejsce od roku w Polsce i jak zwykle nic z tego nie wynikło, ale kasy i czasu utopionych w bezcelowe badanie kliniczne dla uspokojenia tłumów i za agitką wiceministra, „któremu pomogło”, nikt nie zwróci), kłamie. Nie ma i nie będzie jednego leku na COVID-19, bo z powodu SARS-CoV-2 cierpią niejednakowi genetycznie i zdrowotnie ludzie. U których wywołuje on de facto różne objawy, poruszając swoimi kilkoma białkami na krzyż rozmaite, dysfunkcyjne z innych przyczyn miejsca w organizmie.

Okazuje się, jak ważne jest skuteczne leczenie chorób podstawowych, a jeszcze bardziej ich profilaktyka. Wirus wykryje w naszym organizmie każdą achillesową piętę i właśnie tam uderzy. Taki już jest.

– Magdalena Kawalec-Segond

TYGODNIK TVP, ul. Woronicza 17, 00-999 Warszawa. Redakcja i autorzy