„Ojcowie jedli zielone winogrona, a zęby ścierpły synom” – powiada prorok Ezechiel w rozdziale 18. wierszu pierwszym swej księgi Starego Testamentu. To rzecz jasna metafora, ale czy może mieć wyjaśnienie epigenetyczne? Czy to, jak działają nasze geny, może nie być zapisane w ich sekwencji tylko zostać wywołane czynnikami zewnętrznymi, wpływać na nasze zachowania i być wręcz dziedziczone przez pokolenia? Tak, że np. dzieci są skazane na przeżywanie traumy swych rodziców czy dziadków, poprzez mechanizmy związane ze strukturą DNA? Czy mamy dowody na to, że „epigenetyczna pamięć” zapisana w DNA wpływa na pamięć zapisaną w mózgu Homo sapiens, a zatem też na jego zachowanie?

Badania ograniczone do plemników

Gdy coś staje się w nauce modne, to związane z tym słowa stają się w języku popularne, choć niekoniecznie powszechnie zrozumiałe. Taką karierę, sięgającą wręcz do kuchni, zrobiło pojęcie „molekularny”. Podobnie „kwantowy”, powstała nawet pseudomedycyna zwana kwantową (zupełnie nieadekwatnie, kot Schrödingera by się uśmiał). Ostatnio zaś na czoło wysuwa się termin „epigenetyczny”. Brzmi dobrze, nawet lepiej niż „genetyczny”, bo to coś jakby ponad (słowo epi znaczy „poza czymś”, „w dodatku do czegoś”), więc i tu pojawiają się pseudoterapie żerujące na powszechnym niezrozumieniu tego pojęcia, np. tzw. ustawienia rodzinne Berta Hellingera (mają być grupową terapią pojednania z członkami familii, także nieżyjącymi, a de facto są manipulowaną psychodramą).

Zanim pójdziemy w stronę psychologii, warto zrozumieć, co to takiego epigenetyka. Nie mylmy jej z łysenkizmem (zakłada: będę odmrażał nasiona, aż się wreszcie uodpornią na zamarzanie) czy lamarkizmem (szyja żyrafy będzie się wyciągać, wyciągać…). Epigenetyka bowiem nie zakłada żadnej celowości procesów. Choć i w niej będzie się postulować dziedziczenie cech nabytych w toku życia i związanej z nimi aktywności genów, zmienionych pod wpływem czynników środowiskowych.

Wyobraźmy sobie, że jakiś gen koduje enzym niezbędny do trawienia alkoholu, żeby nie dopuścić do kaca. Mutacja w jego sekwencji DNA może sprawić, że będzie wydajniejszy, albo mniej wydajny lub całkiem przestanie działać. A jeśli mutacja zajdzie w komórkach, z których potem powstają w naszym organizmie jaja bądź plemniki, zostanie ona odziedziczona przez kolejne pokolenia. Pod wpływem zmian epigenetycznych możemy zobaczyć podobny skutek, choć nic się w sekwencji DNA tego genu nie zmieni, bo tu procesy zachodzą w konkretnych strukturach DNA.

A jednak ze względu na pewne procesy chemiczne, struktura przestrzenna tego kawałka DNA się zmieni i aktywność tego genu będzie słabsza lub silniejsza niż przedtem. Czyli kac będzie pewniejszy, lub np. w ogóle nie poczujemy, żeśmy pili alkohol. Także i tu, aby w ogóle odziedziczyć taką zmianę, trzeba aby zaszła dość powszechnie w organizmie, a nie tylko w hepatocytach wątroby, bo z nich nie powstają komórki jajowe ani plemniki.[1]

Co warto zauważyć, obie sytuacje co do występowania objawów kaca „po spożyciu” lub nie, są odwracalne. Mutacja może ulec odwróceniu w kolejnych pokoleniach lub inna mutacja, w innym miejscu związanym z powstawaniem kaca może sprawić, że na oko będzie jak dawniej. Zmiany zaś epigenetyczne też mogą „odpuścić” i zniknąć po prostu. Choćby przy ustaniu stresora, który spowodował ich zaistnienie. Problematyczna jest częstość takich zjawisk – zmiany genetyczne uważa się za znacznie trwalsze, a powrotne mutacje są równie rzadkie, jak mutacje pierwotne. Podsumowując: epigenetyka to taka genetyka, która się nam nie zapisuje w sekwencji DNA, tylko w jego strukturze i wynikłym z niej różnorodnym działaniu niezmienionych genów.

Na sam koniec omawiania zmian w jądrze komórkowym – najlepiej komórek macierzystych dla gamet pozwalających się nam rozmnażać i zmieniać z pokolenia na pokolenie – warto zdać sobie sprawę, że u samców ssaków (czyli również mężczyzn) plemniki powstają niemal całe życie z komórek uformowanych w ich osobniczym życiu płodowym. Natomiast u samic, a zatem także kobiet, komórki te powstają znacznie wcześniej – czyli moje komórki, z których powstają oocyty, formowały się nie wtedy, gdy ja byłam płodem, ale gdy płodem była moja mama. Poza wszelkimi oczywistymi ograniczeniami etycznymi oraz zwykłą dostępnością materiału do badań (oocyty nie są dostępne nieinwazyjnie, sperma zaś jest), to właśnie ogranicza poważne badania nad epigenetyką do samców i ich plemników.

Kiedy w stresie jest ciężarna matka

Teraz już możemy od owych obszarów ciała, gdzie wykuwa się nasze potencjalne potomstwo, przemieścić się ku mózgowi. Nie jest tajemnicą – jak piszą w swej pracy o epigenetycy uczone z Uniwersytetu Sapienza w Rzymie Irene Lacal i Rossella Ventura – że „stresujące doświadczenia rodziców mogą wpływać na podatność potomstwa na wiele stanów patologicznych, w tym psychopatologii, a ich skutki mogą trwać nawet przez kilka pokoleń. Niemniej jednak przyczyna tego zjawiska nie została ustalona i dopiero niedawno naukowcy zwrócili się do epigenetyki, aby odpowiedzieć na to pytanie”. Zwróciłam się zatem do naukowca zajmującego się związkami genetyki z psychologią, dr. hab. Wojciecha Dragana z Instytutu Psychologii Uniwersytetu Jagiellońskiego, aby z jego pomocą ziarna odsiać od plew.

Profesor Dragan zaznaczył, że musimy dwie rzeczy rozdzielić. Wpływ epigenetyczny jakichś czynników zewnętrznych, np. stresorów czy wręcz powodujących traumy (choć można się spodziewać, że podobny wpływ ma dobrostan), na działanie genów konkretnego ssaka, w tym i człowieka, to jedno. A ewentualne dziedziczenie epigenetyczne, to drugie. To pierwsze bada się intensywnie tak na zwierzętach, jak i coraz częściej na ludziach.

Można dziś bowiem zmierzyć poziomy aktywności genów w różnych komórkach i można sobie wyobrazić, że osobnik, z którego komórki pobieramy, był uprzednio poddawany jakiemuś stresowi (choćby głodzony czy podtruwany). Można też ustalić zaistnienie podstawowych zmian epigenetycznych w DNA. Czyli np. stwierdzić pod mikroskopem czułym na fluorescencję, że chromosom zmienił swą strukturę w jakimś konkretnym obszarze architektury jądra komórkowego. Można wreszcie przebadać szczegółowo, jaki miRNA komórki wytworzyły pod wpływem zadanego organizmowi czynnika. Nie da się zatem dyskutować z faktem, że pod wpływem zmiennych, zwłaszcza stresujących czynników środowiska, zmiany epigenetyczne zachodzą w komórkach tak ludzi, jak zwierząt, roślin, a nawet grzybów czy protistów.

Innym jednak problemem jest badanie dziedziczenia epigenetycznego, czyli kiedy w stresie jest ciężarna matka. Były takie badania dotyczące brzemiennych kobiet, które przetrwały masakry w Rwandzie podczas walk Hutu i Tutsi w latach 90. ubiegłego wieku. Prowadzi się też takie badania nad osobami, które przeżyły Holokaust i ich potomkami. Jednak oczywiste, że nie ma tu mowy o żadnych eksperymentach na ludziach. To są obserwacje i korelacje. Czyli patrzenie, co się z tej rodzicielskiej traumy przejawia w następnym pokoleniu. Tylko że w obserwacji takich osób trudno rozdzielić skutki ewentualnych zmian epigenetycznych od wszelkich innych związanych ze stresem, choćby hormonalnych. Że nie wspomnę o zwykłym wpływie kulturowym, czyli przekazaniu owej straumatyzowanej pamięci, jeśli nie werbalnie, to pozasłownie – emocją, gestem, symbolami.

Dzieci są bacznymi obserwatorami, nawet podprogowo odczytają np. grymas odprowadzającej je do szkoły matki, która była ofiarą jakiejś szkolnej traumy. Jej słowa są uspokajające i dające wsparcie, ale jej oczy mówią co innego. I to wystarczy, nic się nie musiało odcisnąć w jej w DNA. Nie musiało, ale mogło. Ciężko zatem wyobrazić sobie badania eksperymentalne, które zdołałyby z tego melanżu wypreparować jakieś osobne wpływy, składające się na całość zachowania owych dzieci w szkole.

Na dziś uczeni porządkują zjawiska epigenetyczne według następującego schematu: forma bezpośrednia (zmiany, które zachodzą w ciągu życia jednostki, w wyniku jej doświadczeń z otoczeniem) oraz dwa procesy pośrednie. Pierwszy z nich zachodzi w macicy, w efekcie wydarzeń podczas ciąży. Zaś drugi to zmiany, które wpływają na przodków danej osoby (rodziców, dziadków itp.) w wyniku zdarzeń, które miały miejsce nawet na długo przed poczęciem tego potomka i które są w jakiś sposób (np. poprzez gamety, środowisko wewnątrzmaciczne) przekazywane z pokolenia na pokolenie.

To nie groszki, to lęki

Prof. Dragan zwraca jednak uwagę, że wpływ genetyczny i epigenetyczny na działanie naszego mózgu (jeśli tu szukać źródeł wszelkich naszych zachowań, stanów psychicznych etc.) to nie jest jakaś zabawa w genetykę Mendlowską, gdzie konkretny gen w różnych swoich wariantach warunkuje w całości konkretną cechę, a dwa geny – dwie cechy. To nie groszek o kwiatach białych lub czerwonych. To skomplikowane sprawy typu: człowiek ma zwiększoną tendencje do zachowań lękowych czy wręcz ataków paniki. Tu mogą być zaangażowane setki czy tysiące genów w rozlicznych konfiguracjach.

Przyjęto, że modelem do badań tych skomplikowanych spraw są rosnące na płytkach Petriego i objadające się bakteriami nicienie Caenorhabditis elegans lub poczciwe laboratoryjne gryzonie. Pierwsze dają nieskończoną i tanią ilość materiału do badań, drugie – skomplikowany behawior. Oba modele są głęboko poznane genetycznie (i na tyle, na ile dziś to możliwe – epigenetycznie), da się je także stosunkowo prosto genetycznie modyfikować.

Co ostatnio udało się w tych modelach ustalić, choć niekoniecznie da się tę wiedzę przenieść wprost na człowieka? Pod koniec września 2022 uczeni z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Santa Cruz, badając nicienia zdołali pokazać po raz pierwszy w historii, że wprowadzone sztucznie znaczniki epigenetyczne przekazywane są przez trzy kolejne pokolenia. Rzecz to istotnie duża, stąd i publikacja ukazała się bardzo prestiżowo, w czasopiśmie „Proceedings of the National Academy of Sciences” (PNAS). Kalifornijscy genetycy C. elegans zmodyfikowali jedno z białek histonowych, co spowodowało szerokie zmiany w aktywności genów u dzieci, a nawet wnuków takich samców i aż szkoda, że badania nie pociągnięto dalej (przynajmniej nic o tym nie wiemy), by zobaczyć, ilu kolejnym pokoleniom „ścierpną zęby” od winogron jedzonych przez ojców.

Owo od dawna znane „znamię epigenetyczne” (tzw.H3K27me3) wyłącza lub tłumi aktywność genów zapisanych w DNA, nawiniętym na tak zmodyfikowane histony.[2] Ów znacznik histonowy usunięto z części chromosomów plemników C. elegans, które następnie wykorzystano do zapłodnienia komórek jajowych, gdzie znaczniki nie były usuwane. Tam, gdzie nie ma znacznika, gen będzie aktywny choć nie powinien, lub będzie znacznie bardziej aktywny niż powinien. W potomstwie oraz – co istotne – u wnuków zaobserwowano zatem zaburzenie aktywności genów na chromosomach odojcowskich (odziedziczonymi z plemników).

Na przykład tkanka zarodkowa (która produkuje jaja i plemniki) włączyła geny normalnie wyrażane tylko w neuronach. Niektóre wnuki w tym doświadczeniu były bezpłodne czy też wykazywały anomalie rozwojowe.[3] Rzecz całą regulował także tzw. kontekst tkankowy, czyli jakieś dodatkowe czynniki pochodzące z aktywności innych genów w danej tkance. Ponieważ wspomniany wyżej znacznik występuje i działa w ten sam sposób powszechnie u zwierząt wielokomórkowych – od nicienia po człowieka – uczeni przewidują, że u nas będzie podobnie. Zbadania tego zjawiska w kontekście człowieka i jego psychiki to nie ułatwia.

ODWIEDŹ I POLUB NAS
Bez dwóch zdań wykazano tu jednak międzypokoleniowe dziedziczenie epigenetyczne u nicieni. Z kolei używając myszy, grupa kierowana przez Sarah Kimmins z McGill University w Montrealu wykazała, że skutki diety ubogiej w foliany można przekazać potomstwu poprzez zmianę cząsteczek histonów w plemnikach. Czyli zidentyfikowano sposób nieoparty na sekwencji DNA, dzięki któremu plemniki „zapamiętują” środowisko ojca (dieta) i przekazują te informacje do zarodka.

Żeby to badanie, opublikowane ponad rok temu w „Developmental Cell”, potraktować poważniej, zachęcam do zwrócenia uwagi, że choć dbamy dziś bardzo w naszym kręgu cywilizacyjnym, by kobiety w ciąży przyjmowały kwas foliowy, to nikt nie każe suplementować diety przyszłym ojcom. Co więcej, choć nie te same substancje są witaminami dla ludzi i gryzoni (szczury np. nie wymagają witaminy C w diecie, bo potrafią ją syntetyzować), kwas foliowy jest dla ssaków dość uniwersalną witaminą. I wady wrodzone obserwowane u myszy, w tym niedorozwój umysłowy i nieprawidłowości kręgosłupa przy urodzeniu, są dobrze udokumentowane u ludzi urodzonych z ciąż przy niedoborze kwasu foliowego. Tym samym nie da się wykluczyć, że kwas foliowy pomaga przyszłej matce ustabilizować metylację histonów DNA u potomstwa.

Karmiąc samce myszy dietą ubogą w foliany od momentu odstawienia ich od sutek matki (w mleku mysim czy ludzkim jest kwas foliowy), kanadyjscy naukowcy byli w stanie śledzić zmiany histonów w ich plemnikach i powstałych dzięki nim zarodkach kolejnego pokolenia. Zmiany (brak metylacji) histonów plemników były również obecne w rozwijającym się zarodku. Te skutki mogą się kumulować i prowadzić do nasilenia wad wrodzonych u potomstwa. Nikt wcześniej nie był w stanie śledzić, w jaki sposób te dziedziczne znamiona środowiskowe są przenoszone z plemnika na embrion.

Nadal mysz, czy tym bardziej nicień, to nie człowiek. Nie znaczy to, jak podkreśla prof. Dragan, że należy uznać za nieprawdziwe zdanie, iż „jeśli bijesz dzieci, to im się to odciśnie w DNA” (czy też „przytulasz dzieci, bawisz się z nimi to im się to zapisuje w DNA”, bo czemu nie?). Po prostu ciężko pokazać jego prawdziwość – poza wskazaniem, że bite dzieci częściej biją własne potomstwo. Problem zatem tkwi w ograniczeniach stwarzanych (i słusznie) przez metodologię naukową w dochodzeniu do prawdy.

Oczywiście istnieje rozwijająca się coraz dynamiczniej genomika oraz danologia, czyli analiza dokonywana także za pomocą sztucznych inteligencji z olbrzymich kompletów danych. Tu daje się znaleźć związek pomiędzy mutacjami genetycznymi (znacznikami epigenetycznymi jeszcze nie – jeszcze długo nie) niesionymi przez konkretną osobę, a danymi schorzeniami czy dysfunkcjami, w tym neurologicznymi czy psychicznymi. Daleko jednak od tego do autentycznego zrozumienia, jak dokładnie nasze zachowanie czy zdolności poznawcze albo inne zjawiska psychiczne są warunkowane w naszym DNA. I do jakiego stopnia dziedziczne.

– Magdalena Kawalec-Segond

TYGODNIK TVP, ul. Woronicza 17, 00-999 Warszawa. Redakcja i autorzy