To nie jest żadna naukowa nowinka, że w naszych jelitach mieszkają bakterie zdolne na różne sposoby wpływać na działanie naszego mózgu. Już od dekady nauka bada coraz intensywniej te zjawiska. Dlaczego to się dziś robi istotne? To co było kiedyś nowinką, staje się początkiem nowej gałęzi przemysłu farmaceutycznego. Na razie to start-upy, ale BioNtech od szczepionki RNA przeciw COVID-19 też był dwa lata temu niewielkim start-upem.

Być może w poszukiwaniu nowych leków na choroby układu nerwowego trzeba sięgnąć do komórek bakteryjnych i niezliczonych „dziwnych” związków produkowanych przez bakterie (chociażby antybiotyki są też co do zasady naturalnymi produktami drobnoustrojów, np. bakterii glebowych). Poszukiwania te przyniosły już pierwsze sukcesy. Kolejne i kolejne publikacje na łamach tak poważnych, jak „Nature Microbiology” opisują np. dogłębne obserwacje funkcjonalne mózgów osób cierpiących na schorzenia neurologiczne i psychiczne, z jednoczesnymi badaniami składu i struktury ich mikrobiomu, odnajdując liczne interesujące korelacje.

Psychobiotyki z… kału

Dla leków przyszłości będących probiotykami dojelitowymi, ale aktywnymi w ośrodkowym układzie nerwowym, powstała nawet nazwa ukuta przez neurofarmakologa Johna Cryana i psychiatrę Teda Dinana z University College Cork – PSYCHOBIOTYKI. Perspektywa ich powstania wydaje się pewna, a przynajmniej nazwą nęcą jakże bardziej niż dotychczasowe psychotropy. Wszystko, co „bio” jest przecież lepsze i naturalne, nieprawdaż? Marka jest już ugruntowana w świadomości potencjalnych konsumentów.

Już rok temu na łamach tygodnika naukowego „Science” można było przeczytać materiał autorstwa Elizabeth Pennisi [1], w którym opowiedziała o firmie Holobiome [2] i tworzących ją uczonych. Nazywając rzecz bez ogródek: szukają oni leków w kupie, a mniej dosadnie – w ludzkich odchodach. Bakterie jelitowe... Jakby miały mało innych rzeczy do roboty (zawiadują trawieniem i apetytem, otyłością i cukrzycą, dostarczają witamin, szkolą nam układ odporności, chronią przed alergiami…), to jeszcze część z nich da się określić jako psychobiom. Nawet jeśli wcale nie zamieszkują w naszym ośrodkowym układzie nerwowym. Aczkolwiek i to się zdarza, bo mózg wcale nie jest taki sterylny, jak nam się dawniej wydawało – zasiedlają go bakterie, które znaleźli naukowcy z Alabamy [3]. Tekst Pennisi dotyczy najnowszych badań nad szczególną aktywnością bakterii jelitowych wobec komórek nerwowych.

Zanim przejdziemy do „Science” i start-upów, które szukają nowych bakteryjnych leków „na skołatane nerwy”, zacznijmy od podstaw. Może pamiętacie państwo w moich tekstów, że wewnątrz organizmu człowieka i na nim na znajduje się jakieś 10 razy więcej komórek bakteryjnych niż ludzkich. Nie widzimy tego tylko dlatego, że bakterie są objętościowo nawet tysiąc razy mniejsze niż komórki eukariotyczne (wyposażone w jądro), czyli np. nasze własne komórki. Stąd owe bakterie to tylko 1-3 proc. masy naszego ciała.

Gros tych kwintylionów komórek bakteryjnych zasiedla nasze jelita, gdzie zwykliśmy je nazywać – albowiem tworzą dobrze zorganizowaną i powiązaną społeczność – mikrobiomem (lub mikrobiotą). Już od niemal 7 lat trwa wielki i dobrze finansowany program sekwencjonowania genomu tego naszego „życia wewnętrznego”. Jest ono bogate, chyba że cierpimy (np. w wyniku długotrwałej antybiotykoterapii, onkoterapii czy poważnych, nieleczonych alergii pokarmowych) na pogłębiającą się dysbiozę. Do dziś poznano aż 20 milionów ich genów. To TYSIĄC razy więcej, niż mamy ich sami w naszym genomie. Mówiąc obrazowo, genomy bakteryjne naszego biomu nakrywają nasz własny genom czapkami.

Mikrobiom trudno leczyć, ale można go „przeszczepić”. Polega to – jak dotychczas – na podaniu doustnie lub dojelitowo stosownych kapsułek z liofilizowanym kałem od zdrowych dawców. Brzmi, jak czysta koprofagia, ale… okazuje się często pomocna eksperymentalnie u ludzi z ciężką dysbiozą, zespołem jelita drażliwego, zespołem Leśniowskiego-Crohna etc.

Bada się oczywiście związki mikrobiomu z chorobami chronicznymi czy immunologicznymi. Jednym jednak z głównych osi zainteresowań tego programu masowego poznawania DNA mikroorganizmów zasiedlających nasze jelita i ich interakcji, wzajemnych regulacji i co tu kryć – kopulacji (czyli jak to się mówi fachowo, koniugacji i innych sposobów horyzontalnego transferu genów pomiędzy nimi) jest jego rola w rozwoju, działaniu i chorobach układu nerwowego.

Istnieje oś „bakterie w jelitach – mózg w głowie”, gdzie stroną dominującą okazują się... bakterie. My bowiem nie mamy na razie wielu sposobów, by je kontrolować. Oddziaływania zaś bakterii na mózg istnieją i są coraz częściej odkrywane. Warto sobie uświadomić, że gdy w wyniku zakażenia bakteryjnego np. płuc chorujemy i zostanie nam podany antybiotyk o szerokim spektrum działania, to może poważnie zmienić nam nastrój. Stan potencjalnej nieprzytomności z powodu gorączki i toczącego nas zakażenia nie ustępuje w trakcie antybiotykoterapii miejsca normalnemu dla nas nastrojowi, a raczej apatii czy stanom depresyjnym.

Podczas przyjmowania leków przeciwwirusowych czy przeciwgrzybiczych nie mamy takich objawów, choć zarówno wirusy (także jako bakteryjne fagi), jak i grzyby (np. drożdżaki), a nawet protisty zwane kiedyś pierwotniakami są składnikami naszego biomu. Bakterie wydają się tu kluczowe. Epidemiolodzy odkryli intrygujące korelacje między zaburzeniami jelit i mózgu. Na przykład wiele osób z zespołem jelita drażliwego ma również depresję, osoby ze spektrum autyzmu mają zwykle problemy z trawieniem, a osoby z chorobą Parkinsona mają skłonność do zaparć.

Sterylna mysz traci pamięć

Znacznie mniej powszechnie znany jest fakt, że można laboratoryjnie uzyskać i utrzymać w hodowli całkowicie sterylną mysz. Gryzonie takie (pozbawione wszelkich drobnoustrojów) wykazują zmiany w zachowaniu, osłabioną pamięć i zdolność uczenia się oraz zaburzenia emocjonalne. Zachowują się jak myszy zmienione genetycznie tak, by „modelowały” ludzki autyzm. Spędzają większość swego czasu na błądzeniu wzrokiem po nieożywionych elementach otoczenia, niezdolne do nawiązania relacji z innymi gryzoniami w klatce. Nie tylko funkcje ich mózgu, ale i jego struktura są zmienione, choć genetycznie są to najzwyklejsze myszy laboratoryjne, a nie jakieś mutanty.

Zjawisko wpływu konkretnych drobnoustrojów, na ogół chorobotwórczych, na usposobienie bada się także w modelach zwierzęcych. U zwierząt eksperymentalnych infekcje układu pokarmowego mają wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Taki np. Campylobacter jejuni powoduje u zakażonej myszy nadpobudliwość i pobudzenie nerwu błędnego, nawet poprzedzające stymulację układu immunologicznego. Z kolei chroniczne zakażenie Helicobacter pylori (czyli wstęp do choroby wrzodowej żołądka) prowadzi u gryzoni do zmiany zwyczajów żywieniowych.

Gryzonie, którym przeszczepiono kał od osób cierpiących na Parkinsona, schizofrenię, autyzm lub depresję, często rozwijają odpowiedniki tych problemów. Z kolei transplantacja tym chorym zwierzętom mikrobiomu ludzi zdrowych czasami łagodzi objawy. Czyli w kwestiach psychiki – eksperymentalnie – przeszczep mikrobiomu może być równie skuteczny, jak w kwestii leczenia otyłości czy insulinooporności. I co ciekawe, owe ludzkie drobnoustroje radzą sobie pomiędzy gospodarzami tak odmiennymi genetycznie, jak człowiek i szczur.

Z powyższych badań wynika, że w komunikacji pomiędzy naszym mózgiem i przewodem pokarmowym najistotniejszą rolę pełni nerw błędny. Przekazuje on mózgowi informację o zmianach w jelitach: zapalnych, hormonalnych, nerwowych i co do składu mikrobiomu. Bakterie dzięki swemu, nieprzypominającemu naszego metabolizmowi (np. przedziwnym rodzajom fermentacji) zdolne są produkować np. krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, znane ze swej zdolności wpływania na działanie mózgu (kto nie wierzy, niech przypomni sobie ostatniego kaca – to wszystko właśnie przez nie).

Oś mózgowo-jelitowa to prawdziwy, dwustronny system komunikacji nerwowej: kluczowym neurotransmiterem jest tu serotonina, popularnie określana mianem „hormonu szczęścia". Gdy zjemy czekoladę, która stymuluje produkcję serotoniny, wpadamy w dobry nastrój. Jest niezbędna przy naturalnym porodzie, od niej bowiem zależą skurcze macicy. Najwięcej serotoniny syntetyzują noworodki, jej niedobór powoduje zaś odczuwanie nieszczęścia i jesienny spleen – do tego stopnia, że gdy jej poziom jest mocno rozregulowany (ze względu na nieprawidłowy „recykling” jej receptora w błonach komórek nerwowych w synapsie), trzeba zaprzyjaźnić się z fluoksetyną (prozakiem) czy innymi antydepresantami. Produkty przemiany materii drobnoustrojów mogą wpływać na tak zwane komórki enteroendokrynne, które znajdują się w wyściółce jelita i uwalniają hormony. Komórki te pomagają regulować trawienie i kontrolować produkcję insuliny, ale także uwalniają serotoninę.

Cząsteczki bakterii mogą też przekazywać sygnały do nerwu błędnego poprzez niedawno odkryte komórki „neuropodów”, które znajdują się w wyściółce jelita, a wyładowane są receptorami dla różnych związków chemicznych, niczym specjalne komórki naszego nosa lub języka. Każda taka komórka ma długą „stopę”, która rozciąga się na zewnątrz, tworząc połączenie podobne do synapsy z pobliskimi komórkami nerwowymi, także z zakończeniami nerwu błędnego. Aby wpływać na mózg, niektóre drobnoustroje mogą wydzielać nuroprzekaźniki lub właśnie nimi się żywić, obniżając ich stężenie w naszym organizmie (tak jest np. z neuroprzekaźnikiem GABA o działaniu hamującym).

Psychobiotyczna kopalnia złota

I tu pojawia się po raz pierwszy dyrektor generalny Holobiomu Phil Strandwitz. Bo to on, jeszcze jako student na Northeastern University, dokonał kilka lat temu odkrycia bakterii kałowej, która wymaga GABA do własnego wzrostu. Nieprawidłowa regulacja tego neuroprzekaźnika jest powiązana z depresją i innymi problemami ze zdrowiem psychicznym.

To oczywiste, że skoro w jednym i tym samym środowisku jakiś mikroorganizm musi mieć GABA, to inny musi go wytwarzać. Tacy producenci GABA mogą być „psychobiotyczną kopalnią złota” – jak to określiła w swym tekście red. Pennisi. Teraz proste (i genialne) doświadczenie: na jednej płytce z pożywką niezawierającą GABA umieszczamy naszą bakterię, uzależnioną życiowo od tego neuroprzekaźnika, i kolejne, kolejne i kolejne, pojedynczo wyizolowane inne bakterie jelitowe. I patrzymy, jak rośnie nasz milusiński. Jeśli dobrze, to znaczy, że razem na tej samej płytce rośnie z nim bakteria – producent GABA. Odkryto takich producentów wśród trzech grup bakterii, w tym popularnym i stosowanym już w komercyjnych probiotykach rodzaju Bactereroides. Holobiom złożył zgłoszenie patentowe na stosowanie tych konkretnych bakterii – lub ich produktów – do leczenia osób z depresją lub innymi zaburzeniami psychicznymi.

Naukowo stwierdzić, że w masie mikrobiomu znajdują się np. „bakterie antydepresyjne", nie jest trudno. Sztuką jest ich wyizolowanie z masy odchodów. Mikrobiom to gigantyczny ekosystem, wielokomórkowy i wielogatunkowy super-organizm. Wyobraźmy sobie, że uzyskujemy sekwencje jakichś nieznanych nauce bakteryjnych genów w DNA wyizolowanym z masy mikrobiomu. Ich obecność dowodzi, że żyje tam jakaś nieznana nauce bakteria. Wyizolować jednak i wyhodować bakterię, do której owe geny należą, wymaga niemało trudu i sporo szczęścia.

Częstokroć na „czystą kulturę bakteryjną” i tak nie ma szans. Bakterie te bowiem dostarczają sobie nawzajem różnych czynników niezbędnych do życia, których nie dostarczy się im z laboratoryjnym bulionem. Potrzeba umiejętnego manipulowania składnikami odżywczymi i stosowania antybiotyków, aby dać wolno rosnącym, wybrednym bakteriom szansę na przetrwanie w hodowli, gdzie próbują je prześcignąć bardziej agresywne gatunki.

Konkretne bakterie bywają również zdolne wpływać na rozwój i plastyczność mózgu, gdyż produkują i wydzielają do naszego krwiobiegu związki neurotroficzne, np. białka wzrostowe wspomagające rozwój i działanie określonych grup komórek nerwowych. To jest dziś największa nadzieja badań nad terapeutycznym wykorzystaniem mikrobiomu. Transplantacja mikrobiomu nie da się bowiem tu zastosować. Tu już musi być zdefiniowany, czysty lek, bo czego innego zarejestrować się do legalnego obrotu medycznego nie da.

Od momentu powstania, zaledwie 6 lat temu, w opisywanym na łamach „Science” Holobiome zebrano i zabezpieczono w minus 80 stopniach Celsjusza jedną z największych na świecie kolekcji ludzkich drobnoustrojów jelitowych. Pojedynczo, już rozizolowane na czyste kultury i w formie zamrożonych próbek kału. Pracownicy naukowi firmy potrafią potrafią wyhodować w laboratorium około 70 procent wszystkich znanych dziś gatunków bakterii z jelit człowieka – a to wynik imponujący! Planowali, że za rok wejdą z pierwszym specyfikiem w etap badań klinicznych, ale pandemia pokrzyżowała wiele tego typu planów naukowo-biznesowych. W zakresie ich zainteresowań są: depresja i bezsenność, a także zaparcia i ból brzucha, typowe dla zespołu jelita drażliwego. I wszelkie stany, które mogą mieć elementy neurologiczne i jelitowe. Rynek dla tych środków leczniczych jest dziś warty wiele miliardów dolarów. A probiotyki do stosowania w otyłości, alergiach i biegunkach podróżnych czy na kolki u niemowląt już są w sprzedaży i robią „cichy marketing” dla kolejnej fali preparatów. Specjaliści czują w powietrzu nadchodzącą „gorączkę złota”, nawet jeśli jest to zapach ludzkich odchodów. Ale pecunia non olet. Zwłaszcza, że rzecz całą żyruje już Big Pharma, np. pod postacią Johnson&Johnson.

Jak można było przeczytać na łamach „Science”, kluczowym narzędziem wykorzystywanym w Holobiomie do tych eksperymentów jest „symulator jelita”. To seria kolb połączonych rurkami z kilkoma wejściami do dodawania drobnoustrojów i monitorowania tego, co dzieje się w środku. Pozwala to na rozwój dobranego przez uczonych eksperymentalnie z różnych kombinacji bakterii, lub naturalnego kałowego mikrobiomu człowieka, czasami z udziałem komórek ssaków czy ludzkich. Tu naukowcy mogą badać nowo wyizolowane drobnoustroje i ich produkty.

To dzięki doświadczeniom na „symulatorze jelita” znaleziono „queuine” – witaminopodobną cząsteczkę wytwarzaną przez niektóre drobnoustroje jelitowe, która poprawia nam samopoczucie psychiczne. Szczęśliwi, jak poucza przysłowie, żyją dłużej. Długowieczność zaś jest kolejnym celem naukowych start-upów i laboratoriów. Mikrobiom wpływa jednak nie tylko na nasz nastrój, ale także na to, jak myślimy, czujemy i zachowujemy się.

Oczywiście pozostaje kwestią przyszłości, aby udało się zrobić psychobiotyczną „pigułkę”. Zwłaszcza, że pandemia zawiesiła i utrudnia wiele działań laboratoryjnych, opóźnia możliwość badań klinicznych potencjalnych medykamentów w lecznictwie otwartym etc. Dotychczasowe doświadczenie z probiotykami jest takie, że jeszcze duuuuuuużo się musimy nauczyć o mikrobiomie, aby bakterie w pojedynkę bądź w kombinacjach mogły stawać się lekami na konkretne choroby, a nie jedynie suplementami wspomagającymi pewne naturalne procesy fizjologiczne.

Mechanizmy wzajemnych relacji między drobnoustrojami oraz między nimi a nami pozostają tajemnicze, mimo dekady walki przy stole laboratoryjnym wielu bardzo zdolnych, pracowitych, zdeterminowanych i przedsiębiorczych, jak widać na przykładzie Holobiomu, ludzi. Ta przyszłość się zbliża, już jest na horyzoncie. Widać to zwłaszcza, gdy na stronach poświęconych kulinariom i zdrowemu odżywianiu oraz w grupach o takim charakterze daje się znaleźć teksty pod tytułem „Nakarm swój psychobiom dla zdrowia psychicznego” [4]. Już powstają diety prebiotyczne dla tych probiotyków, których jeszcze nie ma w aptekach. Full service. I ludzie i bakterie lubią dobrze zjeść.

– Magladena Kawalec-Segond,
biolog molekularny i mikrobiolog, współautorka „Słownika bakterii” (Adamantan, Łódź 2008)

TYGODNIK TVP, ul. Woronicza 17, 00-999 Warszawa. Redakcja i autorzy

Przypisy:

[1] https://www.sciencemag.org/news/2020/05/meet-psychobiome-gut-bacteria-may-alter-how-you-think-feel-and-act

[2] https://holobiome.org

[3] https://www.tvp.info/39933303/mamy-bakterie-w-mozgu

[4] https://culinaryservicesgroup.com/feeding-your-psychobiome-for-mental-health