Działania DeSantisa w czasie pandemii mogą wywoływać obiekcje i dyskusje. Gubernatorowi zarzuca się na przykład, że przez kilka miesięcy 2020 roku zaniżał dane dotyczące liczby zachorowań i zgonów z powodu Covid-19, a także, że promował tylko tych ekspertów medycznych, którzy popierali jego tezy.
W pierwszych miesiącach epidemii, w roku 2020, popularność Rona DeSantisa dość mocno spadła, ale wydaje się, że był to efekt psychologiczny. Ludzie bali się nieznanego, a DeSantis nie zapewniał im poczucia bezpieczeństwa i lekceważył zagrożenie (a przecież być może właśnie to zgubiło Trumpa w czasie wyborów prezydenckich). Ta hipoteza tłumaczyłaby fakt, dlaczego choć DeSantis nie zmienił swoich poglądów, a nawet je zradykalizował, wskaźniki jego popularności od tygodni znowu rosną.
Związane jest to zapewne także z „wojną”, jaką gubernatorowi Florydy wytoczył Biały Dom. Od miesięcy relacje na linii Waszyngton – Tallahasse są coraz bardziej napięte. Ale prawdziwa burza rozpętała się późną wiosną i latem tego roku.
W maju DeSantis podpisał ustawę zakazującą firmom, statkom wycieczkowym, szkołom i instytucjom rządowym wymagania od ludzi, by przedstawiali „paszporty covidowe”, a w lipcu zakazał szkołom wprowadzania nakazu noszenia maseczek. Kiedy Joe Biden skrytykował go publicznie za niepodjęcie kroków w sprawie zachęcania ludzi do szczepień, DeSantis odpowiedział, że „nie pozwoli Joe Bidenowi i jego biurokratycznym pachołkom wejść i zawładnąć prawami i wolnościami mieszkańców Florydy”. Gubernator dodał, że największą odpowiedzialność za rozprzestrzenienie się wirusa, nie ponosi brak szczepień, ale polityka otwartych granic ekipy Bidena i niekontrolowany napływ imigrantów z Ameryki Środkowej.