18 listopada 2021 na łamach anglojęzycznego czasopisma „The Japan Times” ukazał się artykuł: „Delta variant self destruction theory”. Rzecz bez zbędnych wyjaśnień wspominał Reuters, więc informacja, że w Japonii SARS-CoV-2 w swym najbardziej zakaźnym wariancie popełnił seppuku, szybko obiegła media elektroniczne i społecznościowe. A do mnie dotarły pytania znajomych: Magda, czy to w ogóle możliwe?

Nie znam japońskiego ani nie przeglądam regularnie japońskich czasopism po angielsku, jak pewnie spora liczba Europejczyków czy Amerykanów, zaś omówione w tym tekście hipotezy naukowe podparte pewnymi obserwacjami nie zostały jeszcze – w momencie, gdy to opisuję – zaprezentowane w żadnej publikacji naukowej. Ma to nastąpić najwcześniej z końcem listopada.

A skoro nie mamy publikacji naukowej, trzeba się oprzeć o to, co wiemy, a co do reszty zrobić „rozumne zgadywanie”, jak to obrazowo opisują języki anglosaskie. Jakie zatem szanse miałby teoretycznie koronawirus, aby „zamutować się na śmierć”? I jakich warunków taki ewolucyjny zbieg okoliczności wymaga? Śpieszę wyjaśnić. By zaś moje wyjaśnienia były jak najpełniejsze, poprosiłam o wsparcie wirusolog molekularną dr Magdalenę Weidner-Glunde z Instytutu Rozrodu Zwierząt i Badań Żywności PAN w Olsztynie.

Bieg Czerwonej Królowej

Co zatem wiemy? Wszelkie wirusy mają swoją broń, a organizmy przez nie atakowane mają swoje linie obrony. W pewnym momencie – tak w organizmie zainfekowanym, jak i w populacji takich organizmów – ma szansę powstać pewna dynamiczna równowaga oparta o „paradoks Czerwonej Królowej”. Rzecz opisał Lewis Carrol w „Po drugiej stronie lustra” (i proszę nie róbmy z „Czerwonej Królowej” „królowej kier” – chodzi o szachy, nie karty).

W powieści Czerwona Królowa biegnąc bez przerwy, wraz ze zmieniającym się otoczeniem mówiła do ciągniętej za rękę Alicji: „Tutaj (...), aby utrzymać się w tym samym miejscu, trzeba biec ile sił”. Ten wymowny obraz wykorzystał w swych rozważaniach ewolucjonista Leigh Van Valen z Uniwersytetu Chicagowskiego, formułując zasadę, że silna konkurencja wymusza stałe zmiany ewolucyjne.

Takie zjawisko występuje miedzy drapieżnikami i ich ofiarami (np. wyścig zbrojeń i wielkości miedzy tyranozaurami a triceratopsami w schyłkowej Kredzie) lub pasożytami i ich gospodarzami. To jest zatem model opisujący, jak powstają coraz to nowe wielooporne bakterie ze względu na gigantyczną selekcję antybiotykami w naszych szpitalach. To samo zjawisko dotyczy wirusów.

Na ogół na korzyść wirusa (czy bakterii lub innego patogenu) działa to, że może się szybko zmieniać (losowo mutować) oraz to, że mnoży się w postępie logarytmicznym w zawrotnym tempie – czyli na jedno pokolenie ludzkie przypada dobre 350 tys. pokoleń dowolnego patogenu jednokomórkowego czy wirusowego, albo „bez kozery powiem 500”.

Jak wyjaśnia dr Weidner-Glunde, dzieje się tak, gdyż w ewolucji na losową zmienność genetyczną (mutacje) działa selekcjonująco tzw. dobór stabilizujący. Utrzymuje on przy życiu tak zainfekowaną populację np. ludzką (choć wiele osobników choruje, a część umiera, bo jest bardzo wrażliwa na daną infekcję), jak i wystarczająco dużo cząsteczek potomnych wirusa. Dobór taki „obcina” bowiem wszystkie cząsteczki wirusa, które nie są w stanie się namnażać, bo są zbyt zmutowane albo zmutowane w kluczowych dla namnażania się genach. Biznes zatem się kręci, a wyścig trwa bez końca.

Nic jednak nie jest wieczne i w zaistniałym stanie równowagi mogą pojawić się istotne zaburzenia. Na przykład: nowy dominujący wariant wirusa, który zmiecie wszystkie inne, infekcja przeniesie się na izolowaną wyspę, populacja, w którą uderzą infekcje, będzie na nie bardziej lub znacznie mniej odporna niż były populacje wyjściowe dla zakażenia (np. Indianie amerykańscy, którzy marli na grypę czy ospę wietrzną zawleczoną przez europejskich kolonizatorów), na masową skalę zastosowane zostaną szczepienia czy konkretny lek przeciwwirusowy etc. Równowaga dynamiczna jest bowiem ideałem obserwowanym w konkretnym czasie i miejscu. Układem, który ma swoją określoną „pojemność zmian”. I opiera się o bioróżnorodność obu partnerów tego tanga – ludzi i wirusów.

Co obserwują epidemiolodzy?

Otóż piąta i największa fala pandemii koronawirusa w Japonii, napędzana przez superzakaźny wariant delta, która zaczęła się z końcem sierpnia, po początkowym nieustającym wzroście nagle się zwinęła. Trzy miesiące po tym, jak wariant Delta wywołał rekordową liczbę dziennych infekcji w całym kraju, wynoszącą prawie 26 000, liczba nowych infekcji COVID-19 gwałtownie spadła, by od kilku tygodni utrzymywać się poniżej 200 przypadków. W dodatku 7 listopada 2021 nie zgłoszono żadnych zgonów — pierwszy raz od około 15 miesięcy.

Pytanie: „na Boga, dlaczego?!” jest bardziej niż uzasadnione.

Sytuacja jest następująca. Japonia ma jeden z najwyższych na świecie wskaźników zaszczepienia przeciw COVID-19 (75,7 proc. uzyskane w bardzo szybkim programie szczepień masowych – przed igrzyskami olimpijskimi w Tokio było jedynie kilka procent – i odsetek ten rośnie, brak bowiem ruchów antyszczepionkowych). Japonia jest wyspą. Oznacza to, że jest w stanie – jeśli chce – ściśle kontrolować koronawirusa na wejściu przy pomocy testów, paszportów kowidowych i obligatoryjnej kwarantanny.

Azjatycka mentalność, oparta o buddyzm, konfucjanizm czy sintoizm i pochodzące od nich filozofie życia oraz systemy etyczne, podporządkowuje jednostkę społeczności i nakazuje jej niezagrażanie owej społeczności, wspieranie jej, a nawet poświęcanie się dla niej.

Wreszcie Azjaci, a zwłaszcza Japończycy, nie musieli się uczyć noszenia maseczek ochronnych czy dystansu społecznego lub mycia rąk. Po prostu są tak skonstruowani, że jeśli mają gorączkę, nie idą do pracy, gdy zaś są przeziębieni albo mieli kontakt z kimś przeziębionym, noszą maskę przez cały czas, ręce zaś myją i dezynfekują wręcz kompulsywnie. Widziałam to sama wielokrotnie, pracując z japońskimi kolegami w jednym laboratorium, ale rzecz nie jest zachowaniem właściwym jedynie dla mikrobiologów.

A przypomnijmy, że Japonię zamieszkuje 125,8 mln ludzi, w samej zaś aglomeracji Tokio mieszka ich 40 mln. Oczywiście istnieje tam też realna kontrola sanitarno-epidemiologiczna. Dodatkowo głęboko urealniona po wypadkach na statku wycieczkowym Diamond Princess w marcu 2020 (gdzie wprowadzone środki kontroli zakażeń były szeroko krytykowane w samej Japonii przez specjalistów spoza Ministerstwa Zdrowia). Procedury testowania i izolacji są po prostu przestrzegane, sprawnie przeprowadzane i egzekwowane.

Jednak według jednej z grup badaczy kierowanej przez Ituro Inoue, profesora w Narodowym Instytucie Genetyki, zaskakującą odpowiedzią może być to, że wariant Delta dokonał aktu „samounicestwienia”. Ma to polegać na tym, że w RNA koronawirusa doszło do akumulacji zbyt licznych mutacji, co nie pozwoliło mu się dalej namnażać w ludzkich komórkach.

Jak mała Delta wypchnęła wielką Alfę

Zespół przeprowadził analizę różnorodności genetycznej wariantów Alfa i Delta SARS-CoV-2 wyizolowanych z infekcji w Japonii od czerwca do października tego roku. Okazało się, że „sieć genealogiczna” (bo trudno to nazwać drzewem) wariantu Alfa, który był głównym motorem czwartej fali Japonii (marzec-czerwiec ’21) była imponująca. Ten wariant pandemicznego koronawirusa w Japonii miał wielką bioróżnorodność. Ale nic dziwnego – dominował na kontynencie azjatyckim od początku, w Japonii pojawił się bardzo wcześnie, gdy jeszcze nie ustanowiono ścisłej kontroli i nie było żadnych mechanizmów ochrony populacji poza lockdownem, a tego nie dało się utrzymywać w nieskończoność.

Bardziej zakaźny wariant Delta dominujący w piątej, jesiennej fali był zaskakująco mało różnorodny genetycznie (tylko dwie główne grupy). Wspólnie z dr. Weinder-Glunde doszłyśmy do wniosku, że taka sytuacja byłaby możliwa, gdyby do Japonii przedostało się przez szczelną epidemiologiczną granicę tylko kilka różnych wirusów Delta. Ponieważ były bardzo zakaźne, szybko wypchnęły Alfę „za burtę”, czyli poza ludzką populację coraz szerzej zaszczepioną przeciw Alfie.

Mamy tu zatem do czynienia z ewolucyjnym mechanizmem zwanym dryfem genetycznym. W przeciwieństwie do doboru naturalnego, dryf jest losowy. Jak to działa?

Wyobraźmy sobie – czynię to za prof. Pawłem Golikiem z Wydziału Biologii UW, który na Naukovo.pl opowiada o ewolucji: mamy litrowy słój z kolorowymi cukiereczkami, np. mm’s. Jeśli weźmiemy kilka słoi i do każdego będziemy przesypywać połowę i więcej z poprzedniego, szansa, że w słoiku będą cukierki tylko jednego czy dwóch kolorów na początku tej aktywności jest znikoma. Gdybyśmy jednak do tych kolejnych słoików zamiast połowy słodyczy wsypywali tylko 10 procent z poprzedniego, bardzo szybko okazałoby się, że w słoiku jest jedynie kilka cukierków z jednego lub dwu kolorów. I mogą być to właśnie te niebieskie i zielone, które lubimy najmniej. Najmniej, z naszego punktu widzenia, doskonałe.

Jak wyjaśnia dr Weidner-Glunde, słoik z cukierkami to populacja różnorodnych genetycznie osobników. Gdy oddzielona od niej zostanie niewielka grupka, szansa, że reprezentuje ona całą tę różnorodność jest znikoma. Mimo zatem, że w obu przypadkach działamy na słoik z mm’s losowo, nie działa tu darwinowski dobór, a zatem wynikiem nie będzie lepsze przystosowanie. Działa „wąskie gardło”, czyli dryf. Palmę pierwszeństwa może uzyskać wariant niekoniecznie optymalny. Bo innego po prostu w tak „wyjętej z populacji” niewielkiej grupie nie ma.

Wynik jest taki jak obserwujemy w Japonii: przez granice przedostała się prawdopodobnie bardzo niewielka i bardzo mało zróżnicowana populacja wariantu Delta. Ponieważ był on bardzo zakaźny (czyli wystarczyła mniejsza liczba cząsteczek wirusa, by wywołać infekcję), wyparł inne. Ale nie miał czasu na gigantyczną zmienność, bo intensywne szczepienia spychały go do narożnika. Do tego w japońskiej Delcie obserwujemy mutację nazwaną A394V uszkadzającą bardzo istotny gen nsp14. W Japonii przewagę, jak się okazuje, odniósł wariant Delta „inwalida”.

Pech (wirusa) chciał, że ten właśnie gen koduje białko będące swoistym korektorem działania maszynerii namnażającej wirusa, który naprawia błędy w jego RNA-genomie [1]. To, że koronawirusy jako wielkie wirusy RNA mają w ogóle takie zdolności do autonaprawy błędów od dawna utrudniało rozwój leków przeciwko koronawirusom typu remdesivir czy mulpinavir. Wprowadzają one błędy do RNA – ale autokorekta je usuwa.

Jeśli zmutujemy gen kodujący korektora, korekta zniknie. Efekt? Powstaje coraz więcej i więcej mutacji, błędów w genomie wirusa, bo naturalny mechanizm naprawy błędów szlag jasny trafił.

Czerwona Królowa zaczęła biec bez ładu i składu, na powyłamywanych nogach aż wreszcie upadła zziajana i wyzionęła ducha, puszczając wreszcie rękę zmaltretowanej, acz żywej Alicji. Możliwe? Sytuacja przypomina mi najbardziej – choć marny ze mnie znawca piłki kopanej – fragment gry, gdy napastnik zamiast podać, próbuje dodryblować aż pod bramkę przeciwnika i … ląduje na aucie. Zakiwał się.

Warto tu na marginesie zwrócić uwagę, że wycelowanie jakiegoś leku w Nsp14 w celu zniszczenia go i jego aktywności nie byłby złym pomysłem, gdyby dałoby się go zrealizować.

Wielka szansa Japończyków

Jakie warunki muszą być spełnione, aby jakiś wirus – bardzo zakaźny – zniknął zasadniczo z zainfekowanej populacji? Jak zapewnia dr Weidner-Glunde, rzecz jest wyjątkowym zbiegiem okoliczności z wielu względów już tu uprzednio opisanych.

Co jest pomocne? Masowe szczepienia, wysoki standard kontroli epidemiologicznej, bycie wyspą, DDM (przypomnę: Dezynfekcja, Dystans, Maseczki) na co dzień po prostu i bez żadnych nakazów z góry, mutacja w wariancie wirusa, która sprzyja dalszym niekontrolowanym mutacjom, dryf, a nie dobór jako mechanizm ewolucyjnego rozwoju populacji wirusa….

Jednak japońscy badacze zwracają uwagę na jeszcze jedno. Otóż nie bez znaczenia może się okazać także genetyczna konstrukcja populacji gospodarza.

Aby to wyjaśnić, trzeba zacząć od tego, że my też mamy genom, ale znacznie dłuższy i zbudowany z DNA. W tym genomie mamy między innymi geny związane z obróbką, tzw. redagowaniem, własnego RNA oraz zaangażowane w związku z tym lub poza tym w walkę z wirusami RNA, które pojawiają się w naszym organizmie. Genom koronawirusów jest zatem traktowany przez nasze komórki jak każda inna cząsteczka mRNA. Oznacza to że nasza maszyneria komórkowa (rybosomy) będzie budować na tej matrycy białka wirusa, co dla nas niekorzystne, ale również, że nasze enzymy obrabiające mRNA mogą rozpoznać jakieś właściwe dla swego działania sekwencje i zrobić wirusowi kuku w genomie. Czyli go redagować, a w sumie mutować.

Jednym z takich mechanizmów naszych komórek, jest gen zwany APOBEC [2]. Dzięki jego aktywności białka wirusa są zmieniane, a zatem mogą nie działać prawidłowo. Zmienia on zasadniczo sekwencję genomu wirusa SARS-Cov-2. Mutacji powstaje dużo. Za dużo, by wirus mógł je łatwo przetrwać. Mechanizm ten w stosunku do pandemicznego koronawirusa wydaje się być skuteczny i aktywny zwłaszcza w populacji azjatyckiej w porównaniu z europejską i afrykańską.


Mimo pełnych pociągów i restauracji, na razie nie dochodzi do tzw. infekcji przełomowych, czyli zakażeń u osób zaszczepionych, tak charakterystycznych tam, gdzie – jak w Europie wschodniej – szczepienia nie są realnie masowe, ludzie nie żyją na wyspie (a zdaja się o tym zapominać), pozbawieni są także „obyczajowości DDM” na co dzień od pokoleń i nie dają jej sobie częstokroć niestety narzucić nawet na łożu śmierci.

Według dr Weinder-Glunde, w przypadku Japonii mamy raczej do czynienia z lokalną i przejściową, choć ewolucyjnie i epidemiologicznie wytłumaczalną anomalią. Opatrzność dała jednak Japończykom wielką szansę. Ale utrzymanie sukcesu będzie wymagać co najmniej nadal bardzo ścisłej kontroli epidemiologicznej na wjeździe do kraju. Aby uniknąć zawleczenia jakiegoś wysoce zakaźnego wariantu koronawirusa wtedy, gdy odporność wzbudzona przez masowe szczepienia zacznie spadać.

Czy możemy być drugą Japonią? Historia tego pytania zadawanego w Polsce nie pierwszy raz wskazuje, że nie ma o czym marzyć. Choćby bowiem wystąpił błąd koronawirusowego korektora, a nawet rozprzestrzenił się w Polsce jak w Japonii, brakuje nam wszystkich pozostałych warunków niezbędnych do „wirusowego harakiri”. Zresztą rzecz ma się dokładnie tak samo w całej Europie, która jak twierdzi sekretarz generalny WHO stała się epicentrum pandemii.

SARS zniknął 20 lat temu – ale też się tak nie rozlazł. Był bez porównania mniej zakaźny i znacznie bardziej śmiertelny niż wirus obecnej pandemii. Szanse na takie globalne jednoczesne zakiwanie się SARS-CoV-2 są bliskie zeru.

Cała ta historia opowiada o tym, że jak chcemy powalić Czerwoną Królową, to musimy być spryciarzami, a nie tylko szczęściarzami. Że bioróżnorodność jest istotna i każda niewystarczająco bioróżnorodna populacja (choćby wirusów) może mieć problemy i wymrzeć. Delta w Japonii właśnie „wymarła”, niczym nosorożec biały północny w Sudanie trzy lata temu.

I wreszcie – albo masowo i szybko przeprowadzimy akcję szczepień wszędzie (trwa już rok, a przynajmniej jedną dawką zaszczepiono dopiero połowę ludzkości), albo nowe mutanty będą powstawać wiecznie. Czerwona Królowa nie padnie na szachownicy. Alicja nadal będzie boleśnie szarpana za rękę.

– Magdalena Kawalec-Segond

TYGODNIK TVP, ul. Woronicza 17, 00-999 Warszawa. Redakcja i autorzy

Przypisy:

[1] Białko kodowane przez gen nsp14 współpracuje z polimerazą RNA wirusa (czyli enzymem powielającym jego genom). Nsp14 zapewnia, by owa polimeraza się myliła jak najrzadziej. Zatem podczas replikacji i transkrypcji czyli budowania genomu, gdy wirus się namnaża, białko Nsp14 służy do sprawdzania i wykluczania niedopasowanych cegiełek – nukleotydów. Żaden jak dotąd kraj w sprawozdanych przez siebie sekwencjach RNA koronawirusa izolowanych w czasie pandemii nie pokazał tak częstego pojawiania się mutacji A394V w genie nsp14, co Japonia. Z drugiej strony mutacja ta pojawiła się już w co najmniej 24 krajach.

[2] Nazwa pochodzi od ang. apolipoprotein B mRNA editing catalytic polypeptide-like. Białko w nim kodowane zmienia (na drodze tzw. deaminacji) cytozynę (literka C, gdy piszemy sekwencję kwasów nukleinowych) w uracyl (litera U). Problem w tym, że jak uczą nas w szkole C paruje z G, a U/T paruje z A. czyli taka zmiana spowoduje, że maszyneria czytająca, przepisująca i tłumacząca genom wirusa na język jego białek widzi zupełnie co innego, niż wirus miał pierwotnie zapisane. Daje to zatem efekt hypermutacji. Efekt ten dogłębnie już przebadano na przykładzie wirusa HIV oraz kilku innych. Mamy w ludzkim genomie aż jedenaście wariantów genów APOBEC. Badania wykazały, że w porównaniu z mieszkańcami Europy i Afryki więcej osób w Azji ma wariant APOBEC3A atakujący wirusy RNA, w tym wirus SARS-CoV-2, który powoduje COVID-19. Naukowcy z Narodowego Instytutu Genetyki i Uniwersytetu Niigata postanowili zatem dowiedzieć się, jak ludzki APOBEC3A wpływa na wirusowy nsp14 i czy może hamować aktywność koronawirusa. Wpływać wpływa znacząco, ale… zwróćmy jednak uwagę, że nie ma istotnych różnic w częstości występowania w populacji ludzkiej wariantu APOBEC3A między Japonią a Koreą. A „cud” zdarzył się na razie tylko w Japonii.

Źródła:
https://www.japantimes.co.jp/news/2021/11/18/national/delta-variant-self-destruction-theory/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7643664/?fbclid=IwAR3Yi2fhcCh7pR_wwGTx3C_CkMhlgrBi9iuZ8qVnoYSaLOnPWLwTlQfTcoI
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33837972/