Każdego roku pojawia się ich 1,6 mln, tak, że co 42. dziecko ma swego bliźniaka. Paradoks dzisiejszej epidemii niepłodności polega na tym, że im więcej stosowania hormonalnych terapii z nią walczących, zwłaszcza zaś zapłodnienia in vitro, tym więcej jest ciąż mnogich w ogóle, jak i – co zaskakujące – bliźniąt monozygotycznych. Na ile bliźnięta jednojajowe są w istocie identyczne? To pytanie stawiają sobie uczeni, albowiem nowymi metodami naukowymi daje się rewidować nawet najbardziej dogmatyczne założenia.

Zakładamy, że skoro bliźnięta jednojajowe pochodzą z połączenia tej samej komórki jajowej z tym samym plemnikiem w tę sama zygotę, to są genetycznie identyczne. Pomimo ważnej roli, jaką bliźnięta jednojajowe odegrały w badaniach naukowych, niewiele jednak wiadomo na temat ich różnic genomicznych. Czyli na identycznych bliźniętach (przed rozwojem genomiki zakładano, że są monozygotyczne, gdyż były tej samej płci i bardzo zewnętrznie podobne) wykonano setki, a nawet tysiące sporych badań z szerokiego zakresu nauk: od psychologii po reumatologię, zakładając bez specjalnego molekularnego dowodu, że są absolutnie identyczne genetycznie.

Dopiero w styczniu 2021 na łamach „Nature Genetics” biolodzy z Uniwersytetu Islandzkiego w Rejkiawiku naprawdę zbadali temat identyczności „identycznych” bliźniąt (a dokładnie ich komórek macierzystych dla komórek rozrodczych – jaj i plemników) i ustalili, że… bliźnięta jednojajowe mogą być od siebie genetycznie różne. [1]

Tkankowe newsy z żachwy

Co więcej, badanie z Islandii wykazało, że czasem komórki budujące ciało każdego z bliźniąt są dodatkowo wewnętrznie różnorodne pod względem mutacji zakumulowanych na wczesnych etapach rozwoju zarodka. Z każdej mutującej komórki wczesnego zarodka zostanie bowiem ostatecznie wyprowadzona jakaś konkretna linia komórkowa, a zatem tkanka i wreszcie narząd płodu. Warto tu zrozumieć, co embriologowie wiedzieli już od dawna, aczkolwiek głównie dzięki badaniom wczesnych zarodków jakichś niesamowitych stworzeń morskich (małży, żachw, jeżowców), po czym myszy, a nie ludzi. W rozwoju zarodkowym zwierząt mianowicie obserwuje się dwa podstawowe zjawiska: determinację i regulację.

Dramatyczny wzrost liczby urodzeń bliźniąt, trojaczków i czworaczków wielozygotycznych nastąpił, gdy pod koniec lat 70. XX w. opracowano nowe metody leczenia niepłodności, w większości obejmujące stosowanie hormonów do stymulacji owulacji więcej niż jednego jajeczka. Od 5 do 12 proc. leczonych kobiet zachodzi w ciąże mnogie, wielozygotyczne. W leczeniu, w którym dojrzałe komórki jajowe są pobierane i zapładniane poza ciałem kobiety (zapłodnienia in vitro), co najmniej dwa zarodki są rutynowo przenoszone z powrotem do macicy, aby zwiększyć szanse na to, że przynajmniej jeden wszczepi się pomyślnie. Możliwość uzyskania ciąży mnogiej wzrasta wraz ze wzrostem liczby przeniesionych zarodków. Co zaskakujące, leczenie za pomocą technologii in vitro również wydaje się zwiększać wskaźnik bliźniaczych ciąż monozygotycznych, ale na tym etapie naukowcy nie rozumieją, dlaczego.

Z danych GUS za lata 2002–2010 wynika, że liczba nowo narodzonych dwojaczków w Polsce wzrosła o 46 proc. Od roku 1987, w którym urodziło się pierwsze polskie dziecko przy wykorzystaniu metody in vitro, wskaźnik narodzin bliźniąt wzrósł w Polsce aż o 75 procent! Jednak ten trend wzrostowy nie utrzymał się (techniki zapłodnienia pozaustrojowego nie są nad Wisłą ani tak popularne, ani tak dostępne, jak w wielu innych krajach o naszym poziomie rozwoju gospodarczego) i w 2017 roku porody wielorakie stanowiły niespełna 1,5 proc. wszystkich. To nie jest jednak zła wiadomość. Ciąże mnogie są bowiem obciążone wysokim ryzykiem, szczególnie w przypadku, gdy w łonie rozwija się troje i więcej dzieci. Stąd wielu czołowych specjalistów zajmujących się leczeniem niepłodności technikami in vitro rekomenduje obecnie transfer do macicy tylko jednego zarodka naraz, a na pewno nie więcej niż dwóch.

Choruje tylko jedno z bliźniąt?

Jak już wspomniałam, bliźnięta były od dawna obiektem zainteresowania nauki, aczkolwiek zakładano, że monozygotyczne są identyczne genetycznie. Poszukiwano również czasami do badań bliźniąt, które były rozdzielone we wczesnym dzieciństwie (najsłynniejsze z tych badań to tzw. Minnesota Twins Study rozpoczęte w latach 80. XX w.), aby to ich warunki dorastania, a nie geny miały znaczenie sprawcze dla wszelkich obserwowanych między nimi różnic. Kluczowe pytanie bowiem zawsze brzmi: ile z tego, co nas konstytuuje, warunkują wprost geny, a co jest determinowane poza nimi?

W wyniku wieloletnich obserwacji, jak i mniejszych badań punktowych, bliźnięta jednojajowe okazały się ponad dwukrotnie bardziej narażone na astmę niż bliźnięta dwujajowe. Jednak w około 40 proc. przypadków tylko jeden bliźniak z pary jednojajowej zachorował na astmę. Badania wykazały również, że jeśli jedno z monozygotycznych dzieci cierpi na schizofrenię, istnieje 30-50 proc. ryzyka, że drugi bliźniak również na nią zachoruje. Naukowcy ustalili także, że jeśli jedno z bliźniąt przejawia nieneuronormatywność ze spektrum autyzmu (ASD), istnieje 96 proc. ryzyka, że drugi też będzie ze spektrum. Jednak jeśli przyjrzeć się objawom ASD u obojga dzieci, różnice są wyraźne i statystycznie znamienne. Oszacowano, że czynniki genetyczne przyczyniły się do zaledwie 9 proc. powodów zmienności objawów ASD wewnątrz pary badanych bliźniąt. Autorzy dotychczasowych badań nie potrafili wyjaśnić przyczyn różnic w nasileniu objawów ASD, ale – być może zupełnie niesłusznie – wykluczają przyczyny genetyczne „ponieważ bliźnięta mają to samo DNA”.

Oczywiście ciąża mnoga wiąże się z kilkoma bardzo niekorzystnymi dla rozwoju płodu czynnikami, jak zwiększony stres ciężarnej i położnicy, problemy z prawidłowym ułożeniem wewnątrz macicy przyspieszone rozwiązanie (większość ciąży mnogich oznacza poród nawet miesiąc i więcej przed terminem wyznaczonym dla tego samego momentu zapłodnienia i ciąży pojedynczej), niska waga urodzeniowa dzieci. Dlatego nie wszystko da się „zwalić na geny”, bo ciąża mnoga różni się w wielu aspektach od pojedynczej. Oczywiście znów – w statystycznych analizach trzeba by tu porównywać ciąże mnogie do mnogich monozygotycznych, zakładając, że te ostatnie to płody genetycznie identyczne. A nie są.

Jak spakują sobie DNA, tak chorują

Przykłady schorzeń, gdzie teoretycznie identyczne bliźnięta jednojajowe wcale nie są identyczne, można mnożyć. Naukowcy od dawna badali przyczyny zaburzeń immunologicznych tylko u jednego z nich. Dziś na łamach „Nature communications” badania przeprowadzone przez Wellcome Sanger Institute oraz hiszpański Josep Carreras Leukemia Research Institute wykazały, że odpowiedź dotycząca jednego z takich zaburzeń leży zarówno w zmianach w komunikacji komórek odpornościowych, jak i w epigenomie. Czyli szeregu procesów biologicznych niezapisanych w sekwencji naszych genów, a w trójwymiarowym upakowaniu DNA w jądrze komórkowym. Które to upakowanie reguluje funkcjonowanie genów mniej więcej na tej samej zasadzie, na jakiej sposób spakowania naszej walizki regulowałby naszą codzienną garderobę, gdyby zamek w walizce się zepsuł i moglibyśmy tam włożyć tylko jedną dłoń, by wyciągnąć to, co na wierzchu.[2]

W ramach tego badania stworzono pierwszy katalog, który opisuje w odniesieniu do pojedynczej komórki schorzenie zwane pospolitym zmiennym niedoborem odporności (CVID). W tym wrodzonym defekcie działania układu immunologicznego najbardziej widoczna jest niezdolność chorego do wytwarzania skutecznych przeciwciał. Chora osoba jest podatna na uporczywe lub powtarzające się infekcje, zwłaszcza płuc i układu pokarmowego, a diagnoza jest stawiana 6-7 lat od pierwszych objawów. Przeciwciała są produkowane przez limfocyty B, które w CVID mają defekty powodujące problemy z komunikacją międzykomórkową. Aby produkować przeciwciała, limfocyty B potrzebują stymulacji od innych komórek – układ odporności ciągle rozmawia na temat potencjalnych zagrożeń, komórki prezentują obce cząsteczki niczym pocztą pantoflową innym komórkom, a te zwrotnie wydają polecenia: „podziel się, produkuj przeciwciała!”, albo przeciwnie: „wstrzymaj konie!”.

W wypadku CVID jednak najczęściej ta niezdolność komunikacji uczestniczenia w sieci przekazywania informacji wynika ze zmian epigenetycznych. Do różnic zatem, które dzielą identyczne bliźnięta – poza mutacjami, które jednak są, wbrew powszechnemu mniemaniu – trzeba zaliczyć odmienne nieco upakowanie DNA w jądrach komórkowych. Mechanizmy prowadzące do zmian epigenetycznych są jeszcze bardziej tajemnicze niż te, które wiodą do mutacji DNA. Jedno jednak wiadomo: gdy w rozwoju komórki wędrują po zarodku, nic tak bardzo dynamicznie się nie zmienia, jak obraz ich DNA w 3D.

Około 20 proc. przypadków CVID można zatem przypisać defektowi jednego z genów związanych z chorobą – czyli jakiejś mutacji. Ale ponieważ cztery na pięć przypadków pozostają w dużej mierze niewyjaśnione, a bliźnięta jednojajowe mają między sobą w sumie niewiele genetycznych różnic w porównaniu z resztą populacji, wszystkiego na mutacje zwalić się nie da. Oznacza to jednak, że bliźniaki, z których jeden ma objawowy CVID a drugi nie, idealnie się nadają do zadania pytania o inne przyczyny CVID – bo choć jest to choroba rzadka, to wśród takich bywa częsta: 1 przypadek na 25 tys. osób.

Badania na bliźniętach jednojajowych mają większy sens, odkąd wreszcie udało się ustalić, że istnieją miedzy nimi różnice genomiczne. Pozwalają bowiem szybciej wydobyć z gąszczu to, co istotne poza mutacjami. Zwłaszcza odkąd sekwencjonowanie całego ludzkiego genomu (projekt wreszcie się niedawno zakończył – znamy już wszystko, od pierwszej do ostatniej literki) zrobiło się tańsze, a przez to bardziej dostępne. Nadejdzie dzień, gdy powstaną leki epigenetyczne – jak widać są potrzebne. I wtedy komórki bliźniąt jednojajowych, z których jedno cierpi na schorzenie, którym drugie wydaje się nietknięte, będą cudownym materiałem do badań i testów.

A dla niedowiarków, że bliźnięta monozygotyczne nie są biologicznie identyczne niech świadczy to, że nie mają identycznych linii papilarnych – też genetycznie i nie tylko genetycznie warunkowanych. Co jest pomocne, gdy tylko jedno z bliźniąt wejdzie w kolizję z prawem, a to możliwe, bo psychicznie i pod względem osobowości to już w ogóle bywają bliźnięta jednojajowe bardzo różne.

– Magdalena Kawalec-Segond

TYGODNIK TVP, ul. Woronicza 17, 00-999 Warszawa. Redakcja i autorzy