W naszych czasach trudno znaleźć badaczy, którzy by zadawali pytanie: jak żyć dobrze? Za to namnożyło się specjalistów od: jak żyć dłużej? Jakby demografia, geriatria i klimatologia nie miały dość problemów i bez wydłużania ludzkiej egzystencji. Tak to naukowiec naukowcowi wilkiem. Nie dalej jak w styczniu tego roku Jarod A. Rollins z MDI Biological Laboratory w Bar Harbor (Maine, USA), doniósł – czym wzbudził zachwyt, a powinien chyba popłoch – iż dokonał cudu pięciokrotnego wydłużania życia. Przy tym „osiągnięciu” nieco bledną nawet opisy z Księgi Rodzaju.

Tamże, w rozdziale 5, od wersetu 3 czytamy (za Biblią Tysiąclecia): „Gdy Adam miał sto trzydzieści lat, urodził mu się syn, podobny do niego jako jego obraz, i dał mu na imię Set. A po urodzeniu się Seta żył Adam osiemset lat i miał synów oraz córki. Ogólna liczba lat, które Adam przeżył, była dziewięćset trzydzieści. I umarł. Gdy Set miał sto pięć lat, urodził mu się syn Enosz. A po urodzeniu się Enosza żył osiemset siedem lat i miał synów oraz córki. I umarł Set, przeżywszy ogółem dziewięćset dwanaście lat”.

I tak dalej, i tak dalej aż do wersetu 32, czyli czasów Noego. A w owych czasach, co poznajemy na samym początku rozdziału 6? Otóż: „udzie zaczęli się mnożyć na ziemi, rodziły im się córki. Synowie Boga, widząc, że córki człowiecze są piękne, brali je sobie za żony, wszystkie, jakie im się tylko podobały. Wtedy Bóg rzekł: Nie może pozostawać duch mój w człowieku na zawsze, gdyż człowiek jest istotą cielesną: niechaj więc żyje tylko sto dwadzieścia lat”.

Nie będę dokonywała naukowej egzegezy tego fragmentu, zauważam tylko, że tendencja – zakończona zresztą ostateczną boską interwencją – była raczej ku skracaniu, a nie wydłużaniu ludzkiego życia. Najpierw szło powoli, co pokolenie o 1-3 procent, aż w końcu psalmista ubrał w słowa natchnione prostą prawdą:
„Miarą naszych lat jest lat siedemdziesiąt
lub osiemdziesiąt, gdy jesteśmy mocni;
a większość z nich to trud i marność,
bo szybko mijają, my zaś odlatujemy” (Ps 90 [89], 10).
I tak już zostało.

Genetycznie podobny do nas, choć nie wygląda

Współczesna nauka twierdzi, że ludzie przed obecną medycyną ze szczepionkami i antybiotykami – czyli w czasach szalejących epidemii, głodu i niedożywienia – żyli raczej lat 45, a nie 70. Dziś jednak w Pierwszym Świecie osiągamy masowo tę 80-tkę natchnionego psalmisty Mojżesza (sic!), który sam, według podań, żył jednak lat 120. Choć niekoniecznie robimy wtedy wrażenie „mocnych”.

Opuszczając ustne i spisane tradycje starożytne, wracamy do współczesności. Na łamach styczniowego numeru czasopisma naukowego „Cell reports” wspomniany już Jarod A. Rollins, wraz z kolegami naukowcami z Buck Institute for Research on Aging w Novato (Kalifornia, USA) i chińskiego Uniwersytetu Nanjing, sprawozdał, iż zdołał sprawić, by niewielki ziemski robak – a dokładnie nicień Caenorhabditis elegans – żył 5 razy dłużej, niż Pan Bóg przykazał. Nie o 5 procent czy nawet 50 procent dłużej. Pięć razy dłużej!

No oczywiście nie zrobił swych eksperymentów na makakach, bo by z laboratorium do śmierci nie wyszedł, nawet gdyby żył długo, jak Mojżesz. Nadal za swego życia nie posiadłby dość statystycznie istotnych informacji.

Na szczęście model, na którym on sam (i setki innych specjalistów) odkrywają rozliczne tajemnice życia, czyli szczep C. elegans zwany N2, żyje w cieplarnianych laboratoryjnych warunkach 2-3 tygodnie. Czas zaś jednej generacji (czyli średnio od narodzin do wydania kolejnego pokolenia) to u owego obłego, miniaturowego niczym owsik „robala” 3 do 4 dni. W takich warunkach to można pracować nad długowiecznością!

Osobiście kocham C. elegansa od momentu, gdy go pierwszy raz ujrzałam na zajęciach z genetyki na Uniwersytecie Warszawskim, zatem od ponad ćwierć wieku. Ma jakiś milimetr długości, jest przejrzysty, czyli pod lupą widać, co ma w środku (zobaczymy na przykład, gdy je). Można zatem na nim wykorzystywać w analizie „na żywca” barwniki fluorescencyjne etc. „Sieje się go” na płytki laboratoryjne z agarem niczym bakterie i w dodatku owymi bakteriami ów się odżywia.

A gdy takiej zjadanej przez nicienia bakterii, równie laboratoryjnej i modelowej jak on sam, czyli Escherichia coli, metodami inżynierii genetycznej „wrzucimy” do DNA co tam będziemy chcieli, to nasz nicień na ów związek zareaguje. Można mu w ten sposób wydajnie „wyciszać geny” (za pomocą tzw. RNAi, ale to detal – żaden inny model tak nie ma, żeby się mu dało regulować geny za pomocą bakterii, którymi się odżywia!).

Jego całkowity DNA został zsekwencjonowany jako pierwszego wielokomórkowego organizmu na świecie – znamy go od 1998 roku. Najstarsi górale ledwo pamiętają takie pionierskie czasy genomiki.

Pełzający nicień hermafrodyta

Samiec nicienia łączący się z hermafrodytą


Przy okazji: z genomiki wynika, że C. elegans jest do nas genetycznie bardzo podobny, choć nie wygląda. Mimo że dzieli nas z nicieniem co najmniej 600 mln lat ewolucji, jego geny są wystarczająco podobne do naszych, by na podstawie badania ich roli dla nicienia wysnuwać całkiem sensowne wnioski na nasz własny temat. Można zatem na nim badać, z dobrym skutkiem, pląsawicę Huntingtona, chorobę Alzheimera czy uzależnienie od nikotyny. Serio, serio. A jak ktoś chce wiedzieć więcej, to badacze od nicienia zrobili gigantyczną bazę danych, dostępną dla wszystkich, gdzie można szukać informacji o tym niezwykłym stworzeniu i na temat badań z jego udziałem .

Nie ucieknie, nie ugryzie, w dodatku hermafrodyta...

To kilkukrotny noblista. Nagroda w zakresie fizjologii i medycyny – przyznana w październiku 2002 roku Sydneyowi Brennerowi (pionierowi prac nad nicieniem), H. Robertowi Horvitzowi i Johnowi E. Sulstonowi – była de facto wyróżnieniem dla Caenorhabditisa. Którego ów Nobel ukazał światu, niczym na balu debiutantek, w świetle reflektorów. Zacytuję tu Komitet Noblowski, bo on to opisał najlepiej:

„Tegoroczni laureaci dokonali przełomowych odkryć dotyczących regulacji genetycznej rozwoju narządów i programowanej śmierci komórek (tzw. apoptozy – przyp. MK-S). Ustanowili i wykorzystali nicienia Caenorhabditis elegans jako systemowy model eksperymentalny. Stworzyli tym samym możliwości śledzenia podziału komórek i ich różnicowania (od zapłodnionego jaja do dorosłego osobnika). Laureaci zidentyfikowali kluczowe geny regulujące rozwój narządów i apoptozę i wykazali, że odkryte przez nich geny istnieją u organizmów wyższych, w tym u człowieka. Odkrycia są ważne dla badań medycznych i rzuciły nowe światło na patogenezę wielu chorób”.

Voila, c’est-ca! Ma Caenorhabditis na swoim koncie także Nobla z chemii za 2008 rok, ale to na inną opowieść, poświęconą różnym świecącym białkom.

Miniaturowy, tani, widoczny gołym okiem, nie ucieknie, nie ugryzie. W dodatku hermafrodyta (samce są bardzo nieliczne, samic w ogóle brak), czyli szybko osiągamy czystą genetycznie wsobną linię i zbliżamy się ku klonowi, uzyskując kolejne pokolenia tak szybko, jak tylko się da. W dodatku, stworzenie ma gębę i odbyt, jakieś jelito pomiędzy, po stronie brzusznej już zaczątkowy układ nerwowy oraz całkiem rozwinięty rozrodczy.

Otoczony jest osłonką (kutikulą), więc jest odporny na delikatne manipulacje. Ma też obserwowalny rozwój. To znaczy najpierw jest zygotą, potem zarodkiem, ma aż 4 rozróżnialne stadia larwalne (zależne w swym układzie od ilości i jakości pożywienia), wreszcie jest dojrzały, ale mniejszy, a potem rośnie, no i się starzeje oczywiście, co dla naszych rozważań jest bardzo istotne.

W dodatku dorosły C. elegans ma całe życie stałą liczbę komórek w organizmie (takie zjawisko nazywa się eutelia), bo żadnej utraconej komórki nie potrafi sobie sam z siebie zregenerować. No chyba, że mu podamy do zjedzenia jakąś specjalną, cudowną substancję, powodującą jednak regenerację.

Dorosły osobnik-hermafrodyta ma komórek 959, a samiec 1031 i dokładnie wiadomo, co z której komórki zarodkowej mu wyrośnie i wydzieli się – jakie ostateczne potomne komórki kolejnych larw i osobnika dorosłego. W ten sposób badać można zjawiska dotyczące starzenia się znacznie ciekawsze i głębsze, niż tylko dające szansę na kolejny średnio skuteczny krem przeciwzmarszczkowy.

Brudny i zagracony strych, czyli my

Oczywiście zasadnicze znaczenie w badaniach nad wydłużaniem życia ma pytanie: czy my w ten sposób wydłużamy życie, czy starość?

To jest podstawowe zagadnienie biogerontologii – żeby jednak wydłużać życie, a starość skracać do minimum. I żeby nie było za łatwo, na niewiele się tu zdało wyszukanie wśród miliardów „Kowalskich” owych „mocnych” wręcz biblijnie starców, którzy żyli długo i zdrowo aż do śmierci, nietrapieni przez dolegliwości geriatryczne, od cukrzycy typu II zaczynając, przez artrozę, a na Alzheimerze kończąc. Po prostu analiza ich DNA nie pozwoliła w żadnym przypadku pokazać jakiegoś konkretnego genu czy obszaru DNA, gdzie ów wyjątkowy starzec różniłby się od „Kowalskich”.

Nie jest także tajemnicą, że starzenie się organizmu jako całości to nie wyłącznie jakaś suma starzenia się jego komórek. One zaś starzeją się na poziomie molekularnym na rozliczne sposoby już w organizmach bardzo młodych, wręcz przed urodzeniem. Gdy zatem komórka zestarzeje się i obumrze, to się złuszczy niczym naskórek. No… do czasu. Potem jakoś i najlepszy peeling azjatycki nie pomoże, nie chce się złuszczyć.

Ważne jest też, by zrozumieć, że starzenie się jest nie tylko nieodzownym etapem rozwoju, ale paradoksalnie ratuje nam życie. Komórki wiecznie młode, wiecznie zdolne do podziałów, wiecznie jurne to… komórki nowotworowe. Na poziomie „komórka jako część organizmu” trzeba wiedzieć, kiedy ze sceny zejść, aby nie zabić całego ustroju. Komórki zatem „schodzą” za pomocą honorowego samobójstwa – wspomnianej już wcześniej apoptozy.

Sygnałem do tejże, a i markerem starzenia, jest akumulacja uszkodzeń w takich cząsteczkach, jak DNA, RNA, białka, fragmenty błon biologicznych, wielkie zespoły enzymatyczne, np. tzw. rybosomy, odpowiedzialne za powstawanie w komórkach wszystkich białek. Nagle molekuły naszych komórek, zamiast być w obrębie swoich rodzajów jednorodne, stają się różnorodne – bo w różnym stopniu podniszczone. A systemy naprawcze i utylizacyjne przestają sobie radzić tak z naprawą, jak i recyklingiem struktur komórkowych. Komórka przestaje wyglądać, jak uporządkowane przytulne mieszkanko, a zaczyna przypominać coraz bardziej brudny i zagracony strych.

Konsekwencje: mutacje, zaburzona aktywność genów, niestabilny genom [1], zaburzona komunikacja wewnątrzkomórkowa i międzykomórkowa, co dezorganizuje całe tkanki, coraz większa wrażliwość na czynniki stresujące i coraz mniejsza zdolność do adaptacji i remodelingu. Komórki stają się „sztywne”, podobnie jak – co widać lepiej na oko – sztywnieje nam kręgosłup. I winien tu nie tylko czas jako taki – także styl, w jakim traktujemy nasze komórki (i nasz kręgosłup). Jak się odżywiamy (o to, to! [2], ), ile pijemy wody, jak odpoczywamy, jak pracujemy. Starzenie się zatem nie jest wyłącznie procesem chronologicznym, ale biologicznym .

Starość i nowotwory. Plus stres oksydacyjny

Kilka wspomnianych wyżej mechanizmów komórkowego starzenia się jest znanych każdej klientce nowoczesnych profesjonalnych salonów piękności i firm kosmetycznych. Z nimi to bowiem mają walczyć proponowane tam zabiegi i kosmetyki. Wielu z nas zatem zna już nawet z czasopism kobiecych pojęcia takie, jak „skracanie telomerów”. Im owe końcówki chromosomów są krótsze, tym starsze są nasze komórki. Już zatem w 1998 roku na łamach „Science” pokazano, że wystarczy do ludzkich komórek in vitro dostarczyć enzym budujący długie telomery, aby komórki owe się molekularnie nie starzały.

Po drugiej stronie tego medalu są leki przeciwnowotworowe, które miałyby hamować działanie telomerazy, tym samym „uśmiertelniając” ponownie nieśmiertelne komórki rakowe, którym telomery się z natury za mało skracają [3], . Nie trzeba być biologiem molekularnym, bo dostrzec tu, jak ściśle i niekoniecznie banalnie związane są ze sobą starość i nowotwory.

Kolejny znany nam ze słyszenia przepis na starzenie się i krótkie komórkowe życie to „stres oksydacyjny”. Te okropne wolne rodniki, które mają zewsząd atakować nasze komórki i niszczyć w nich najpierw błony komórkowe (stąd te kremy) oraz DNA. I ów DNA nie tylko w jądrze komórkowym, ale nawet te niewielkie jego cząsteczki zawarte w strukturach komórkowych zwanych mitochondriami i produkujących dla nas energię.

W badaniach naukowych nad stresem oksydacyjnym widać jednak jak na dłoni, że jego odrobina jest zasadniczo dla długowieczności wskazana. Mobilizuje bowiem mechanizmy naprawcze. Działa niczym kapral, który wchodzi do koszar i zwala kilka nieperfekcyjnie ułożonych koców na ziemię, z dużym wrzaskiem, aby wymusić na zgnuśniałych nieco i oddających się poobiedniej drzemce szeregowych poborowych generalne porządki, z czyszczeniem latryn szczoteczkami do zębów włącznie.

U podłoża zaś tego wszystkiego, jak to w życiu, tkwią konkretne geny. I konkretny zegar odliczający nasz czas. Więcej o tym pisałam w tekście „Krzepliwa starość”.

Do stycznia tego roku, kiedy to pojawiła się publikacja Jaroda A. Rollinsa, większość badań nad starzeniem się i długowiecznością prowadzonych na nicieniu skupiała się na rozszyfrowaniu wielu fenomenów, ale każdego z osobna.

Dlaczego na przykład karmienie nicienia glukozą dwukrotnie skraca mu życie? Tu miałby działać stres oksydacyjny – zresztą my mamy tak samo i cukier wcale nie krzepi, wbrew temu, co głosiło przedwojenne hasło autorstwa Melchiora Wańkowicza. A dlaczego zahamowanie ścieżki przekazywania sygnału w komórce, zaczynającej się od receptora czynnika wzrostowego podobnego do insuliny (zwanego IGF), wydłuża C. elegansowi życie dwukrotnie i czy to ma jakiś z ową glukozą związek? Dlaczego zredukowanie tempa i poziomu tworzenia białek w komórce – tzw. procesu translacji, prowadzonego przez wspomniane wyżej rybosomy – przedłuża nicieniowi żywot? Czyżbyśmy produkując mniej białek, żyli niejako „wolniej”, a co za tym idzie – dłużej?

Zablokować TOR

Drążono, opisywano, publikowano, na temat kolejnych ważnych genów i czynników ale… Było tak, jak z chemią przed Mendelejewem: sens jakiś w tym puchnącym spisie „pierwiastków” niby był, tylko doszukać się go było niełatwo. Dziś jednak prof. Rollins i jego ludzie wykonali gigantyczną robotę eksperymentalną, aby jakoś powiązać ze sobą dwa najistotniejsze fenomeny: ten insulinowy, i ten translacyjny. Pomocne tu okazało się przyjrzenie się dwom strukturom.

Po pierwsze siłowniom energetycznym komórek, czyli mitochondriom. To w tych maleńkich wewnątrzkomórkowych strukturach pochodzenia bakteryjnego (mamy je my, mają je nicienie, nawet gąbki i ameby je mają) cukier zamienia się w energię. Gdy rozregulować kompletnie mitochondria, następuje gwałtowne starzenie. Jak je tylko trochę „podrażnić”, można wydłużyć życie. Drugą istotną w sprawie długowieczności strukturą okazywał się w badaniach nad nicieniem rybosom. To takie komórkowa mikro-maszynka, która przeprowadza precyzyjną syntezę białek na bazie zapisu ich sekwencji w mRNA, czyli de facto genów w DNA.

Tu na marginesie trzeba wyjaśnić ciekawy fenomen, dotyczący regulacji działania genów. No bo gen można „zamknąć” albo „otworzyć” na samym początku – gdy jest zapisany w DNA. Gdy gen jest „otwarty” (aktywny), powstaje mRNA. Czyli jednoniciowy brat bliźniak DNA, o identycznej z danym DNA sekwencji. Teraz: można go unicestwić, można mu dać pożyć, niemal zawsze trzeba go trochę „doszlifować”, żeby mógł stanowić matrycę dla przyszłego białka. Tu zatem jest kolejny etap regulacji działania genu. Potem on, ten mRNA, musi wyjść z jądra komórkowego, by dopiero w ciele komórki „złapać” sobie kilka rybosomów, żeby mogło zacząć powstawać białko. I na tym etapie też można cały proces zahamować, aby spowolnić powstawanie białek, aby geny z DNA się nie wyraziły.

Okazuje się, że dla długowieczności ten ostatni sposób regulacji działania genów jest najistotniejszy. I okazuje się jeszcze, że w sposób absolutnie kluczowy rzecz ta zależy od innej niż insulinowa ścieżki przekazywania sygnałów w komórce, która z kolei zwie się u ludzi TOR. I to ów TOR integruje szlaki komunikacji informacji w komórce tak, aby rosła i dzieliła się. Wykorzystując jednocześnie sygnały do biosyntezy białek, do utylizacji cukrów jako budulca lub opału etc. Aby wydłużyć życie, trzeba ów TOR choć częściowo zablokować.

Naukowcom pod kierunkiem prof. Rollinsa nie tylko udało się jakoś wiarygodnie pospinać razem te fenomeny, ale jeszcze zobaczyli, że efekty wydłużające życie „robala” za pomocą każdej ze zmian z osobna nie sumują się, tylko niejako mnożą. Oto bowiem samo gmeranie przy szlaku zależnym od IGF, tym „insulinowym”, daje wydłużenie życia robala o 100 procent. Pobawienie się w inżyniera przy działaniu rybosomów, co spowolni ich pracę przy produkcji białek, w sposób zależny od szlaku TOR, dawało dotąd jakieś 30 proc. dłuższe życie – czyli tydzień na plusie dla Caenorhabditisa. Natomiast zadziałanie na obu frontach, zamiast optymistycznie spodziewanych 130 procent normy dało… 500.

O! Za takim wynikiem już ruszają firmy farmaceutyczne. Ludzie mają w komórkach wszystkie elementy tej układanki, działające tak samo lub bardzo podobnie. A firmy farmaceutyczne lubią synergizm działania leków. Czyli przedziwną, ale najczęściej błogosławioną sytuację, gdy dwie substancje wzajemnie pomagają sobie w działaniu niwelującym problem zdrowotny.

Zbyt krótkie, choć w pierwszym świecie średnio już osiemdziesięciokilkuletnie życie, jest bowiem uważane za problem zdrowotny. Czyżby uznano, że najlepiej będzie, by człowiek żył długo, jak Noe, do końca życia przyjmując pigułki gwarantujące długowieczność, no może nie bez jednej zmarszczki, ale przynajmniej bez cukrzycy, artrozy, demencji? Działa prawo rynku. Jest klient, będzie produkt.

No chyba, że się okaże, iż w zakresie powstawania raka, ze względu na ingerencję w działanie wewnątrzkomórkowych sieci komunikacji i przekazywania sygnału, różnimy się zasadniczo od małego nicienia. Co by wcale nie było dziwne, skoro on ma zdefiniowaną liczbę komórek (żadna mu się już dalej nie podzieli, gdy osiągnął swój rozmiar stosowny do wieku), a komórki naszego organizmu potrafią się niespodziewanie zbuntować i podzielić, i stać się dla nas tym samym zabójcze.

– Magdalena Kawalec-Segond,
doktor nauk medycznych, biolog molekularny, mikrobiolog, współautorka „Słownika bakterii”, popularyzatorka nauki prowadząca stronę Naukovo.pl

TYGODNIK TVP, ul. Woronicza 17, 00-999 Warszawa. Redakcja i autorzy

Przypisy:

[1] Chodzi tu o globalne zmiany struktury DNA – jego upakowania w jądrze komórkowym, co może zasadniczo pogłębiać zmiany w aktywności genów – czyli to zapętlony wewnętrznie proces ciągle przyspiesza. Znaczenie tu ma zatem powstawanie tzw. zmian epigenetycznych – to nie mutacje w sekwencji DNA, tylko np. globalne zmiany modyfikujące białka, na które DNA jest nawinięty, niczym tysiące krótkich fragmentów nitki na kolejne i kolejne jojo. Białka te noszą nazwę histonów i ich działanie – porządkujące zasadniczo strukturę DNA – zależy od chemicznych modyfikacji, takich jak np. acetylacje. WRÓĆ

[2] Co ciekawe, wg najnowszych badań nad odżywianiem, jedną z holistycznych strategii walki o długowieczność może okazać się indukowanie – za pomocą niewielkiego stresu – komórkowych mechanizmów walki ze stresem. Substancje podawane w żywności, a indukujące takie mechanizmy, zwane hermezynami, są bardzo obiecujące. U C. elegans w taki sposób działa chlorek litu. Choć w dużych stężeniach jest to oczywiście substancja toksyczna, zwłaszcza neurotoksyczna, to w bardzo niewielkich (5mM do 10μM) okazuje się wydłużać życie i ograniczać śmiertelność nicienia. WRÓĆ

[3] Chodzi tu o to, że za każdym razem, gdy komórka ma się podzielić, musi podwoić swój materiał genetyczny. Ponieważ każdy chromosom ma naturę liniową, a powielanie jest jednokierunkowe, podczas tego podwajania – tzw. enzymatycznej replikacji – są „niedociągi” na końcach. Nie da się zreplikować samych końcówek chromosomu. Tam są fragmenty genetycznego blablabla, zwane telomerami, nie ma tam genów. Toteż skracanie telomerów to rodzaj molekularnego zegara, bo im krótsze one są, tym komórka więcej razy się podzieliła, a im więcej razy to zrobiła, tym teoretycznie jest starsza. WRÓĆ


Źródła:

https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2211124719308587

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128018163000017

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2002555/