Polaków genetyczny portret własny
piątek,
4 września 2020
Mamy szerokie plany. Chcemy m.in. badać, jak określone choroby zakaźne rozprzestrzeniają się w populacji ludzi i czy owe zakażone osoby mają jakieś unikatowe cechy, które sprawiają, że jedni łatwiej zapadają na chorobę, a inni trudniej etc. O takich zagadnieniach coraz więcej się dziś słyszy w związku z panującą pandemią COVID-19 – mówi profesor Izabela Sitkiewicz, która od 1 października 2020 r. będzie tworzyć Centrum Diagnostyki Populacyjnej we wrocławskiej Sieci Badawczej Łukasiewicz – Polskim Ośrodku Rozwoju Technologii (Łukasiewicz – PORT).
Instytut zrzesza ponad 30 jednostek naukowych i skupia się na inżynierii materiałowej oraz biotechnologii, a Centrum ma prowadzić badania związane z chorobami zakaźnymi (np. COVID-19, „ptasia” grypa AH1N1) oraz chorobami cywilizacyjnymi (np. cukrzyca typu II, nowotwory). Elementem Centrum będzie pierwsze w zachodniej Polsce Laboratorium Szybkiego Reagowania Epidemiologicznego BSL-3.
TYGODNIK TVP: Zacznę to nasze spotkanie tak, jak lubię, czyli od podstaw – od jajka: poproszę o rozszyfrowanie nazwy Centrum Diagnostyki Populacyjnej. Znaczy większość z nas wie, co to centrum. Większość wyobraża sobie – niekoniecznie adekwatnie – co to diagnostyka. Ale ta „populacja” w nazwie to już jest trudność. Jak można diagnozować populacje? Chyba pacjentów się diagnozuje i ewentualnie w konsekwencji leczy. Ale populacje?
PROF. IZABELA SITKIEWICZ: Ja bym po pierwsze zwróciła uwagę, że z definicji: jak jest centrum, to są i peryferie, i coś co je łączy. Model działania naszego Centrum jest właśnie taki, że składa się z różnych równoległych lub też bardziej centrowych i bardziej peryferyjnych przedsięwzięć.
Czyli to, co dzisiaj lubimy najbardziej: sieć.
Nazwa „centrum” jest chwytliwa, ale w moim zamyśle to miejsce będzie – tak, jak pani słusznie to określa – bardziej siecią koordynującą różne działania, niż mocno scentralizowaną instytucją.
Ale nie uciekajmy od tej populacji, bo ona jest kluczowa i tu jest coś, czego ja nie rozumiem.
Populacja oznacza po prostu grupę, czy to ludzi, roślin, czy zwierząt albo bakterii. To grupa osobników jednego gatunku podobnych do siebie, podobnie się zachowujących i swobodnie się krzyżujących. Zaś określenie „Centrum Diagnostyki Populacyjnej” niekoniecznie oznacza, że diagnostyka to wyłącznie diagnozowanie, takie znane nam z wizyt u lekarzy. Centrum będzie się zajmować analizą różnych populacji mieszkańców, np. Polski czy Wrocławia, Europy czy świata, ale także np. populacji bakterii, które zasiedlają te osoby.
Diagnostyka to także tworzenie lepszych, bardziej pewnych narzędzi diagnostycznych, np. wszelkiej maści testów. W związku z tym prowadzenie badań różnego rodzaju, czy to genetycznych czy innych, na całych populacjach pozwala na lepsze dostosowanie metod diagnostycznych do użytku tu i teraz.
My mamy bardzo szerokie plany. Chcemy się zajmować zarówno chorobami zakaźnymi, które są chyba najbliższe mojemu sercu, np. badając jak określone choroby zakaźne rozprzestrzeniają się w populacji ludzi, i czy owe zakażone osoby mają jakieś unikatowe cechy, które sprawiają, że jedni łatwiej zapadają na chorobę, a inni trudniej etc. O takich zagadnieniach coraz więcej się dziś słyszy w związku z panującą pandemią COVID-19.
Muszę tu dopytać, bowiem wedle mojego rozeznania medycyna współczesna dąży do zindywidualizowania terapii, wychodząc ze słusznej ze wszech miar przesłanki, że każdy z nas jest genetycznie inny, zatem będzie nieco inny także klinicznie. Czyli jeden bliźniak będzie miał nowotwór, a drugi nie, i niekoniecznie ma to związek z warunkami zewnętrznymi. Co więcej, te indywidualne testy diagnostyczne, np. sekwencjonowanie całego genomu pacjenta czy genomu jego guza nowotworowego, nie odbywa się w celu obmyślenia jakiegoś genetycznego leku. Jak ma się to wszystko do instytucji, którą będzie pani kierować? Dlaczego instytut idzie w stronę „ogarniania z lotu ptaka”, gdy współczesna medycyna zmierza w przeciwnym, niepopulacyjnym tylko indywidualnym kierunku?
Wszystkie choroby są genetyczne. A każdy z nas to genetyczny unikat. Indywidualnie dobrane kuracje nadchodzą więc wielkimi krokami.
zobacz więcej
Owszem, w medycynie ten trend ku spersonalizowaniu jest bardzo silny, natomiast nie jest jedyny. Bo terapia spersonalizowana jak dotąd nigdy nie jest terapią „pierwszego rzutu”. Owszem, jesteśmy wszyscy dość podobni, ale pod pewnymi względami bardzo różnorodni, natomiast z przeprowadzonych dotąd dość skromnych badań genetycznych wynika np. to, że jesteśmy w Polsce populacją bardzo jednorodną genetycznie. Stąd z dużym prawdopodobieństwem u większości pacjentów konkretne leki będą działały w określony sposób. I dopiero na tym tle mamy te przypadki, gdy „schemat” nie działa i wtedy potrzebujemy podejścia spersonalizowanego.
A wieloletnie stosowanie tych schematów terapeutycznych i oceny ich skuteczności pozwalają na stosowanie tzw. terapii empirycznych. Czyli leczenia przy niepełnej diagnozie, wychodząc z pewnego statystycznego założenia, że najczęściej mamy do czynienia z tymi samymi zjawiskami występującymi w danej populacji. Jak skuteczna jest terapia empiryczna, zależy zatem między innymi od tego, jak adekwatne są wyniki naszych badań populacyjnych, np. genetycznych.
Tu mi się przypomina epizod z własnej naukowej działalności, gdy – w ramach Centralnego Laboratorium Surowic i Szczepionek, a później Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego, (obecnie Narodowy Instytut Leków), gdzie zresztą miałyśmy okazję współpracować pod kierunkiem pani prof. dr hab. Walerii Hryniewicz – ciągle badało się antybiotykowrażliwość różnych bakterii izolowanych z zakażeń w Polsce. Właśnie po to, by jak najlepiej dostosowywać standardy terapii empirycznej antybiotykami do tego, na co te bakterie najczęściej jednak bywają oporne. Aby nie stosować antybiotyków bez sensu.
To właśnie pokazuje, że schemat terapeutyczny to jest coś bardzo dobrego, dopóki się nie zestarzeje. Nie zawsze chodzi o to, że powstają nowe fantastyczniejsze leki, tylko że bakterie, podobnie zresztą jak i nowotwory, na stare leki się uodparniają, a standardy terapii empirycznej stają się nieużyteczne. Widać to jak na dłoni w momencie niepowodzenia terapeutycznego (co może oznaczać śmierć pacjenta), albo właśnie dzięki badaniom populacyjnym.
Oczywiście sytuacja jest dynamiczna, więc trzeba ją ciągle monitorować. Bo każda akcja, kiedy jakiś lek ląduje na szczycie listy „do użycia”, spowoduje reakcję, polegającą na narastaniu na niego oporności. I to jest jedna sprawa. A druga sprawa, która jest niezwykle istotna, zwłaszcza w wypadku chorób nowotworowych, to fakt, że dynamika rozwoju takiej choroby polega na nieustających mutacjach, i dlatego leki działające w pierwszych stadiach choroby często nie będą skuteczne w kolejnych. I tu są potrzebne kolejne badania genetyczne, które odpowiedzą nam, jaka jest największa szansa na dobranie odpowiedniego leku.
Jednostki zajmujące się tego typu badaniami istnieją tak za granicą, jak i w Polsce. Tylko że w Polsce ja mam takie poczucie, że osoby zajmujące się tymi zagadnieniami, czyli dużymi analizami epidemiologicznymi, tak trochę za mało ze sobą rozmawiają. I jeżeli mówić o jednym z bardzo ważnych celów Centrum Diagnostyki Populacyjnej, to jest nim stworzenie takiego wiecznie bulgoczącego kociołka, gdzie różni ludzie będą dorzucać pewne informacje i rozmawiać ze sobą o tej naszej populacji.
No dobrze, przychodzi pani do Centrum Diagnostyki Populacyjnej z powołanego ad hoc, w ramach pandemii laboratorium diagnostyki molekularnej COVID-19 w Narodowym Instytucie Leków. Czy ta nowa instytucja jest też zaangażowana jakoś, już na starcie, w walkę z pandemią?
Tak. Laboratorium diagnostyki COVID-19 działa we wrocławskim PORT już od kilku miesięcy. We współpracy z wrocławskim Sanepidem i różnymi instytucjami medycznymi wykonuje testy na koronawirusa, robi ich dużo, a niedawno otworzyło także punkt typu „drive through”, gdzie każdemu można pobrać wymaz i wykonać test.
A czy macie w głowie – ewentualnie z tyłu głowy – plan uczestniczenia w pojawiających się obecnie globalnych badaniach genetycznej wrażliwości na COVID-19, gdzie już zaznaczony jest udział polskich instytucji naukowych, np. w The COVID-19 Host Genetics Initiative?
Z pewnością będziemy chcieli się włączyć w istniejące inicjatywy, bo jestem wielką zwolenniczką wszelkiego rodzaju współpracy i dialogu. A jeśli chodzi o wrażliwość na wirusa SARS-CoV-2, to jest to tak rozległy temat i tak nadal zasadniczo niewiele wiemy, że dla każdego się znajdzie miejsce.
Jak przyjdzie trzecia fala COVID-19, ta jesienno-zimowa, to będzie już kiszona kapusta, ogórki i wszystko, co ukisimy właśnie teraz.
zobacz więcej
Najgorsze, że gdy się czegoś o nim dowiemy, to dwa miesiące później już to trzeba odwoływać… Miał być związek choroby z grupą krwi – już wiadomo, że nie ma żadnego. Miał być chromosom 9, już nie ma o czym mówić. I tu chyba dotykamy pewnego sedna: że w badaniach populacyjnych najistotniejszy jest właśnie dobór populacji. Czyli do swego badania podłoża genetycznego wrażliwości na COVID-19 Włosi biorą chorych Włochów i Hiszpanów i coś im tam wychodzi, po czym Amerykanie – gdzie przecież imigracji włoskiej, jak i genów pochodzenia iberoamerykańskiego nie brak w populacji – nie znajdują takich samych powiązań genetycznych. I tak się można długo przerzucać.
Zgodzę się, że tu jest właśnie pewna przewrotność i genetyki populacyjnej, i diagnostyki populacyjnej. Sytuacja badań COVID-19 doskonale pokazała, że to jest właśnie ogromna wada takich lokalnych badań populacyjnych, że one zwykle biorą pod uwagę tylko pewne grupy i generalnie problem jest z porównywaniem ze sobą owych grup. Bardzo trudno jest przekonać różnych ludzi z różnych krajów, żeby zastosowali jak najbardziej podobną metodykę badań.
I w związku z tym ja jestem ogromną orędowniczką takiej otwartej nauki, gdzie ludzie mają prawo i chcą się dzielić uzyskiwanymi danymi, albo mogą tworzyć bardzo szerokie konsorcja międzynarodowe. Dane stają się dobrem wspólnym. Wtedy przy zastosowaniu odpowiednich analiz statystyczno-epidemiologiczno-populacyjnych technikami informatycznymi możemy odpowiedzieć na wiele nurtujących nas pytań, które jeszcze niedawno nam się nawet nie śniły. Zastosowanie tych coraz bardziej zaawansowanych i wydajnych technik obliczeniowych jest niezwykle ważnym elementem planowanych przez nas badań populacyjnych.
Mimo zastosowania zaawansowanych technik, badania populacyjne nadal nie przynoszą często sensownego efektu, ale to głównie dlatego, że bardzo często pula badanych próbek jest zbyt mała. I dlatego niezwykle cennym elementem tego typu badań populacyjnych jest zbieranie i przechowywanie materiału biologicznego od bardzo różnych osób w populacji, w formie tzw. biobanków.
Co zatem w kierowanej przez panią instytucji będzie robił biobank? I co to właściwie jest? Zagadnienie jest interesujące i trudne, ponieważ tkanka człowieka to kawałek jego ciała, a on jest do niego przywiązany. W naszym umyśle „mój genom” to jest jakiś strasznie długi ciąg literek. Kto o to dba? Ale kawałek ciała… Tu rodzą się kwestie, jak to skutecznie długotrwale przechować, co musi kosztować, i jak to w ogóle ludziom wziąć.
W tej chwili we wrocławskim Łukasiewicz-PORT funkcjonuje już biobank – w ramach dużego projektu koordynującego działanie biobanków w Europie. Do tej chwili ten biobank skupiał się głównie na zbieraniu od konkretnych pacjentów, za ich zgodą, materiału biologicznego przede wszystkim do badań genetycznych – do konkretnych projektów naukowych dotyczących genetycznego podłoża różnego rodzaju chorób. Aczkolwiek raczej nie chorób zakaźnych. W związku z tym, że Centrum Diagnostyki Populacyjnej będzie w swym pierwszym okresie bardziej skoncentrowane na chorobach zakaźnych, oraz na tym, jak bakterie współdziałają z gospodarzem i jak wygląda nasz mikrobiom etc., będziemy deponować w biobanku również próbki bakterii czy wirusów.
Czyli będzie pani również prowadzić tam kolekcję drobnoustrojów z danego pacjenta, a nie tylko próbki jego krwi i innych tkanek…
Owszem, ale tu liczy się też czas. Czyli np. pobieranie takiego „mieszanego” materiału od pacjenta, gdy przechodzi on ciężką infekcję, ma sens, bo wtedy widać najlepiej ową interakcję patogenu i gospodarza, choćby na poziomie aktywności różnych genów, tak człowieka, jak i drobnoustroju. Prosto mówiąc, szukamy odpowiedzi na pytanie, dlaczego drobnoustrojowi się udało. A udało się, bo i patogen coś ma, i konkretny pacjent czegoś nie ma.
Rozumiem, że na świecie tego typu instytucje naukowe już istnieją. I czego się ci inni, zagraniczni ludzie dowiedzieli o sobie w wyniku ich działania? Czy realnie takie przyglądanie się zbiorowościom za pomocą metod genetyki molekularnej, analiz mikrobiomów jelit czy skóry oraz innych nowoczesnych technologii diagnostycznych daje coś, poza informacją? Jakiś już konkret terapeutyczny na przykład?
Język – co było wiadomo od ponad 200 lat – i geny – co wiadomo od dziś. Mają bowiem wspólnego ojca.
zobacz więcej
Oczywiście można by na to wszystko patrzeć, jak na działania mniej lub bardziej regionalnych agencji regulujących rynek farmaceutyczny, ale my w istocie już patrzymy na pacjentów. Tylko chyba jest trochę za wcześnie, by wyciągać jakieś bardzo daleko idące wnioski. Dlatego, że wprowadzenie nowych leków, które mogłyby się ewentualnie opierać na jakichś informacjach pochodzących z analizy populacji trwa bardzo długo, często latami. A takie coraz bardziej masowe i tańsze sekwencjonowanie genomów ludzkich to jest ostatnich kilka lat. Wcześniej było bardziej popularne badanie samego mitochondrialnego DNA czy samego chromosomu Y, choćby w celach genealogicznych czy identyfikacyjnych w medycynie sądowej.
Odnoszę nawet wrażenie, że więcej ludzi za własne pieniądze wysłało swój materiał biologiczny, typu nabłonek z wnętrza policzka, aby uzyskać informację, kto jest gdzieś tam w świecie ich krewnym, albo jakie jest ich pochodzenie etniczne, niż by się dowiedzieć, na jakie choroby mogą zapaść z większym od przeciętnej prawdopodobieństwem.
Być może to wynika z tego, że ludzie nie do końca sobie zdają sprawę, że poprzez sekwencjonowanie swojego genomu mogą się dowiedzieć, na co potencjalnie mogą zachorować. Te dane sekwencyjne natomiast mogą nie tyle pomóc – wracając do pytania – w tworzeniu nowych leków, co raczej strategii, jakie leki czy działania terapeutyczne obecnie należałoby stosować w konkretnym zespole chorobowym „w pierwszym rzucie”. Teraz odbywa się to często „na czuja”. Chyba lepiej, żeby to wynikało ze statystyki niż intuicji. I te dane należy dostarczyć lekarzom.
Tworzenie natomiast leków pod dyktando konkretnych wariantów genetycznych, to jest jeszcze pieśń przyszłości. Bo w ogóle stworzenie jakiegoś leku od podstaw strasznie długo trwa. To bardziej w tej chwili operuje na poziomie eksperymentu medycznego, czasem udanego, takiej eksperymentalnej unikatowej terapii dostosowanej do określonej, chorej i przebadanej wnikliwie genetycznie osoby.
Co my Polacy już o sobie wiemy jako populacji, ale nie socjologicznie tylko właśnie biologicznie czy medycznie? Jaki zakres wiedzy o Janie Kowalskim – jego predyspozycjach do jakichś chorób i oporności na inne, wymaganiu konkretnych terapii, diety czy suplementacji, prowadzonym trybie życia etc. – jest dziś dostępny różnym instytucjom odpowiedzialnym np. za zdrowie publiczne? Innymi słowy, czy Główny Inspektorat Sanitarny wie o nas choć jeden procent tego, co Główny Urząd Statystyczny?
Załamię ręce i powiem, że bardzo niewiele wiemy. Tak generalnie.
To gratuluję! Przychodzi pani kierować potrzebną instytucją.
No tak, tylko my możemy się bez sensu urobić po pachy, jeśli nie będzie miał kto tych danych wykorzystać, czyli nas ze zrozumieniem wysłuchać. Kto pojmie, że tego typu wiedza jest niezbędna i to w dodatku a priori? Każdy proces decyzyjny opiera się bowiem o informację, która musi być na stole wcześniej – czyli najpierw trzeba zainwestować czas, ludzi i środki w jej zdobycie.
Dla procesów dynamicznych, z możliwymi fluktuacjami, jak np. wrażliwość ludzi na choroby, przy założeniu, że ludzie w Polsce żyją dziś średnio ponad 70 lat, to te dane trzeba zbierać intensywnie przez dekadę, aby się do czegoś nadawały. Czyli teraz ta inwestycja się nie przekłada bezpośrednio na przykład na leczenie pacjentów, jest wyłącznie po stronie kosztów. Ale za ileś tam lat wyniknie z niej zysk, jeśli np. uda się ustalić, jak populacja w Polsce zareagowałaby na kolejne potencjalne pandemie, które co jakiś czas będą się pojawiać. Musimy się nauczyć trafiać do decydentów z takimi informacjami, jaka będzie prawdopodobnie polska populacja w perspektywie 10 lat.
Dlatego przynajmniej w mojej wizji funkcjonowania tego Centrum jest kombinacja wielu różnych zadań. Badań stricte naukowych, przygotowywania nowych, lepiej dopasowanych do naszej populacji testów diagnostycznych, badań wrażliwości populacji (zapadalności, występujących czynników ryzyka różnego rodzaju) na rozliczne choroby, tak zakaźne, jak cywilizacyjne. Ale także, jak wspomniałam, umiejętne „sprzedanie” tej wiedzy decydentom w kwestiach takich, jak finansowanie leczenia i refundacja procedur oraz leków. Należy sobie również zdawać sprawę, że w tej chwili mówienie ludziom, którzy mają trudności w dostaniu się do lekarza, jak wspaniale mogą być użyte zaawansowane terapie, jest bardzo trudne.
W czasach koronawirusa wróciło pytanie, czy dobro społeczeństwa jest warte więcej niż życie pojedynczego człowieka.
zobacz więcej
Reasumując: mamy zatem jakiś tam portret genetyczny Polaka, ale powstały w ten sposób, że ludzie sami sobie poszli, zapłacili i zsekwencjonowano im, najczęściej za granicą, ich materiał genetyczny. A istnieje pilna potrzeba, aby ludzie sekwencjonowali swój DNA oficjalnie, w Polsce i „na NFZ”. Aczkolwiek ten NFZ dzisiaj tylko wyda na to pieniądze, natomiast zyski z tego będzie czerpać jakiś NFZ w przyszłości. Pozyskiwane dane są oczywiście publikowane na bieżąco, więc jakieś „impact factory” naukowcom wzrosną, jednak te trendy, fluktuacje i dynamiki obserwowane dziś przyniosą żywą gotówkę w lepszych, sensowniejszych czy tańszych schematach terapeutycznych znacznie później. To czego by się pani chciała dowiedzieć o naszej populacji? Ku jakim projektom w pierwszej kolejności skierują się zatrudnione w Centrum zespoły badawcze?
W pierwszej kolejności potrzebujemy systemu szybkiego ostrzegania w kwestii chorób zakaźnych. Konieczny jest system szybkiego i jak najpełniejszego monitoringu pojawiających się zakażeń.
Dlatego jednym z elementów takiego systemu będzie laboratorium do badania groźnych drobnoustrojów, również tych pochodzenia zwierzęcego. Otrzymaliśmy dotację z Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego na uruchomienie tzw. laboratorium klasy ABSL3, które będzie kluczowym elementem wsparcia bezpieczeństwa epidemiologicznego kraju. Warto też wspomnieć, że będzie to pierwsze tego typu laboratorium na zachód od linii Wisły.
Poznanie mechanizmów wrażliwości populacji na choroby zakaźne oznacza również rozpoczęcie badań nad naszymi indywidualnymi czynnikami genetycznymi i immunologicznymi, które uwrażliwiają nas lub uodparniają na konkretne drobnoustroje chorobotwórcze. Czyli badanie czegoś, co się nazywa interakcją między patogenem a gospodarzem.
A jak będzie z dostępem do tych danych lekarzy, np. onkologów, kardiologów, wakcynologów czy zakaźników? Bo jak rozumiem, Centrum zamierza z czasem dostarczyć im danych, żeby te rekomendacje czy standardy nie były wyłącznie takie „tłumaczone z angielskiego” – zwłaszcza w sytuacjach, kiedy to nie jest najlepszy pomysł, no bo może czymś się jednak od mieszkańców Wysp różnimy, jako populacja, co zdaje się sugerować pandemia COVID-19? Jest też problemem, jak stworzyć biobank, by ludzie – dawcy materiału biologicznego – ostatecznie nie poczuli się obrabowani. Tu wchodzimy na bardzo grząski grunt, gdzie pytamy, do kogo należy ciało konkretnego żyjącego człowieka.
W Polsce nie ma w tej chwili dobrych regulacji dotyczących tworzenia biobanków. Sytuacja jest niedookreślona. Standardy etyczne mówią, że każda osoba – a to ona jest właścicielem swojego ciała – może zadecydować, w jakim zakresie i do czego mogą zostać użyte dane, które od niej uzyskaliśmy, np. sekwencja całego DNA czy pobrane tkanki. Czyli to osoba decyduje, w jakim zakresie i w jakim przypadku tego typu dane są udostępniane osobom trzecim. Są one bowiem deponowane do użytku przez określone przedsięwzięcie, np. naukowe. Oczywiście nierzadko w świecie wybuchają skandale związane z wykorzystaniem danych, np. sekwencyjnych, niezgodnie z wyrażoną wolą osób. W związku z tym lepiej, jeśli istnieją w tej materii bardzo odpowiednie regulacje prawne i wytyczne w etyce.
Czyli lekarze prowadzący, załóżmy, mogliby mieć dostęp do danych, o ile pacjent wyraziłby na to zgodę. Ale tych regulacji brak, więc wstępnie będzie pani stąpać po linie… Oczywiście można te dane zanonimizować. Czy za 10 lat będziecie funkcjonować, jak UKBiobank, gdzie tysiące mieszkańców Wysp Brytyjskich zostawiają anonimowo swój materiał biologiczny, dane medyczne i inne (np. socjalne, behawioralne etc.), żeby później liczne grupy naukowe na świecie mogły tę górę złota przekopywać w poszukiwaniu interesujących ich korelacji?