Może się nam w życiu zdarzyć, tak jak niestety i mnie przytrafiło się ostatnio, że ktoś nam bardzo bliski dozna nagle udaru, wylewu czy wypadku komunikacyjnego. Jeśli mózg w istocie byłby niezdolny do gigantycznej plastyczności i naprawy w starszym wieku, taka sytuacja powinna oznaczać spore i nieodwracalne ograniczenie zdolności ruchu, mowy, percepcji bodźców zmysłowych czy rozumienia rzeczywistości. Utracona może być też pamięć. Czy taki zniszczony ośrodkowy układ nerwowy da się jednak – dziś lub jutro – odrestaurować?

Ogłoszone właśnie na łamach czasopisma „Science” wyniki doświadczeń neurobiologów z Northwestern University w Evanston (Illinois, USA – badania pod kierunkiem Samuela Stuppa) przeprowadzonych na myszach wskazują, że skuteczny lek na uszkodzony czy nawet przerwany rdzeń kręgowy, czyli de facto na paraliż wszystkiego, co poniżej uszkodzenia, jest na wyciągnięcie ręki. Myszy chodzą w miesiąc po zaordynowanej im terapii. Stosowne urzędy już zostały poproszone o zgodę na przeprowadzenie eksperymentalnej terapii tego typu na ludziach.

Badacze z Illinois nie wykorzystali, co bywa dziś przedmiotem prac w tej materii, komórek macierzystych do tworzenia nowych neuronów czy terapii genowej, która mówi organizmowi, aby produkował określone białka w celu pomocy w naprawie nerwów. Nie wstrzyknięto też myszom jakiegoś cudownego białka, wspomagającego regenerację.

Tu w 24 godziny od dokonania eksperymentalnego uszkodzenia rdzenia, sparaliżowanym myszom podano w miejscu uszkodzenia zastrzyk z żelu zawierającego nanowłókienka naśladujące architekturę właściwej nam białkowej tzw. macierzy zewnątrzkomórkowej. Czyli naturalnie występującej sieci otaczającej tkankę, która jest odpowiedzialna za wspieranie komórek. Każde włókno jest około 10 tys. razy węższe niż ludzki włos i składa się z setek tysięcy bioaktywnych cząsteczek zwanych peptydami, które samą swą strukturą, a i składem, przekazują sygnały promujące regenerację nerwów.

Z kolei grupa neurobiologów ze Stanfordu przekonuje ostatnio na stronie szkoły medycznej tego prestiżowego uniwersytetu, że właśnie nad tym pracują, aby nie tylko zapobiec paraliżowi, ale i demencji czy ślepocie, a nawet je odwracać. Warto się przyjrzeć tym pomysłom na wypełnienie ewangelicznych obietnic, gdzie głusi znów słyszą, a niewidomi widzą, chromi zaś powstają i chodzą. Stanford jest tu bowiem absolutnym liderem. Neuronauki zaś to obok genetyki – i jakże często w porozumieniu z nią – najszybciej rozwijające się dziś pole badawcze. Mamy wrażenie gigantycznego i bardzo szybkiego postępu także dlatego, że o neuroplastyczności nie uczą nas w szkole. Tłumaczono nam zaś tam – i być może do dziś się to robi, bo nowinki nie przenikają do podręczników – że „neurony to jedyna ludzka komórka, która się nie odtwarza raz uśmiercona”.

Nie czyniono tego złośliwie, by wymusić na nas rezygnację z próbowania neurotoksycznych używek, jak alkohol, choć tematy były powiązane. Taki po prostu był jeszcze ćwierć wieku temu stan wiedzy. A kto nie wierzy, niech wspomni, że za poznanie, jak działa zmysł węchu (i że tam akurat komórki nerwowe opuszki węchowej powstają de novo w trakcie dorosłego życia i to regularnie, co daje nadzieję ofiarom koronawirusa na przywrócenie węchu i smaku) Nagroda Nobla była dopiero w roku 2004. Zaś za opisanie, jak funkcjonuje nasze odczuwanie temperatury aż do bólu – dopiero miesiąc temu.

Mózg wydaje się nam niepoznany i niemal magiczny w swym działaniu. Błyskotliwe zaś porównania, którymi jesteśmy karmieni przez pop-kulturę od „Było sobie życie” po „Amelię” mają uświadamiać nam, że jeśli połączyć ze sobą wszystkie neurony mózgu jeden za drugim, to by była odległość z Ziemi na Księżyc, lub że liczba synaps w naszym mózgu jest rzędu liczby gwiazd we Wszechświecie. Kto uznałby, że umie to umysłem swym prostym zgłębić?

Pigułka na Alzheimera

Powszechna była także w świecie nauki wiara (bo nie wiedza, po prostu nie wiedziano jak jest i robiono „rozumne zgadywanie”, jak zwykle, gdy nie wiemy, jak jest i nie mamy na razie jak sprawdzić, za to mamy intuicję, a ona się często myli w kwestiach naukowych) w niezmienność dorosłego mózgu. Brak było metod, by zobaczyć, że nowe neurony jednak powstają nawet w mózgach bardzo podeszłych wiekiem. Znano i klinicznie badano procesy neurodegeneracyjne od ponad stu lat, neuroregeneracyjne są zaś hitem dopiero ostatniej dekady.

Nasz centralny organ w świetle tych założeń miał być niezdolny lub bardzo mało do odzyskania funkcji utraconych w wyniku urazu lub choroby, które przytrafiłyby się mu w jesieni życia. Jednak w ciągu ostatnich kilku dekad naukowcy opracowali metody manipulowania mózgiem i ośrodkowym układem nerwowym, aby pomóc sparaliżowanym w poruszaniu się i umożliwić niewidomym widzenie czy przywrócić utracone zdolności poznawcze.

Korzystając z nowych metod neuroobrazowania, naukowcy dziś mogą oglądać komórki w mózgu z niezwykłą szczegółowością i monitorować ich aktywność w czasie rzeczywistym. Błyskawiczne analizowanie terabajtów danych, np. za pomocą sztucznych inteligencji, pozwala śledzić sekwencję procesów zaangażowanych w myślenie i inne aktywności mózgu. Postęp w technologii komórek macierzystych pozwala regenerować tkanki, w tym wreszcie także nerwowe, aby pomóc osobom z poważnymi uszkodzeniami ośrodkowego układu nerwowego powrócić do codziennych czynności, takich jak chodzenie, chwytanie i mówienie.

Uczeni ze Stanfordu w pierwszej kolejności zajęli się Alzheimerem. Skupili się nie tylko na tym, co wszyscy, czyli jak zahamować wzrost płytek starczych w mózgu. Prof. Frank Longo, szef tamtejszego Wydziału Neuronauk, słusznie zauważył, że to wąskie podejście do tej demencji. Bo zająć się trzeba jednocześnie wieloma mechanizmami – Alzheimer ma nadal tajemniczą etiologię. Zadanie brzmiało raczej: jak pokonać utratę funkcji poznawczych u chorych osób. Jak wyjaśnia uczony, wraz z wiekiem tracimy niektóre synapsy, ale w chorobie Alzheimera sygnał do unicestwienia tych połączeń między neuronami staje się zbyt aktywny. Skupiono się zatem na receptorze na powierzchni neuronów, który reguluje sygnały sieciowe zaangażowane w ów proces zwyrodnieniowy. Następnie opracowano syntetyczną cząsteczkę, która wiąże się z nim, blokując destrukcyjny proces i promując regenerację. Nazwali ją C-31.

Rzecz jest już przebadana na myszach: C-31 czyni neurony odpornymi na działanie amyloidu, zapobiega tworzeniu się toksycznego białka tau, które występuje w mózgu w późniejszych stadiach choroby Alzheimera, zmniejsza stan zapalny etc. Związek nie tylko zapobiegał uszkodzeniom synaps, ale także przywracał jedną z ich najdelikatniejszych struktur — tzw. kręgosłup dendrytyczny, który pomaga im się komunikować. C-31 został przebadany wstępnie klinicznie w Europie na 242 pacjentach z łagodną lub umiarkowaną chorobą Alzheimera. Prosto rzekłszy, można mieć mózg pełny złego amyloidu zdolnego budować płytki, a jednak być na to „odpornym” dzięki C-31, który zdolny jest przekraczać barierę krew-mózg. Oto „pigułka na Alzheimera” pojawiła się na naszym bliskim horyzoncie.

Inny lek na najczęstszą demencję starczą w naszym kręgu kulturowym obmyśla neurolog Michael Greicius, kierujący Centrum Zaburzeń Pamięci Stanforda. W 2014 roku badał on 57-letnią kobietę w zaawansowanym stadium choroby. Testy genetyczne wykazały, że pacjentka miała jedną kopię genu APOE4, białka zaangażowanego w metabolizm cholesterolu, które wpływa także na funkcjonowanie mózgu. Osoby z tym genem są nieco bardziej narażone na chorobę Alzheimera, osoby zaś z dwiema jego kopiami mają bardzo wysokie ryzyko.

Co ciekawe, matka pacjentki miała dwie kopie genu APOE4, a mimo to była w doskonałym zdrowiu. Coś chroniło matkę – coś genetycznego. Przeszukanie genomów ponad 500 osób z chorobą Alzheimera i bez pokazało, że połowa tych osób to „chronieni” nosiciele APOE4. Po zidentyfikowaniu związanych z tym genów, naukowcy mogą opracować nowe leki, które zdołają blokować szkodliwe białka lub wzmacniać białka ochronne, a w rezultacie spowalniać lub zatrzymywać proces degeneracyjny.

Kolejnym podejściem jest ujarzmienie stanów zapalnych w mózgu jako głównej przyczyny pogorszenia funkcji poznawczych u pacjentów z chorobą Alzheimera i innymi chorobami neurodegeneracyjnymi. Profesor Katrin Andreasson niedawno zidentyfikowała jak owe zapalenia powstają i jak można próbować je zatrzymać. Klucz leży w komórkowych obrońcach znanych we krwi jako monocyty, w tkankach jako makrofagi, w mózgu zaś jako mikroglej. Kontrolują one poziom stanu zapalnego i pomagają w usuwaniu zanieczyszczeń (także takich, jak płytki starcze). Te komórki zmieniają się dramatycznie wraz z wiekiem. W starzejących się mózgach mikroglej promuje szkodliwe, hiperzapalne środowisko.

Badania prof. Andreasson ujawniły spiralę zdarzeń, która zaczyna się od starszych komórek produkujących znacznie więcej regulującego stany zapalne hormonu, tzw. prostaglandyny E2. Istnieją związki regulujące tę spiralę, tak w mózgu, jak i w monocytach krwi. Funkcje poznawcze myszy z Alzheimerem przywrócono do pierwotnego poziomu za pomocą owych związków!

A jak przywrócić zdolności ruchowe?

Tyle w największym skrócie o demencjach. O przywracaniu niewidomym wzroku już pisałam, czas zatem na cudowne przywracanie ruchu w kończynach. Chociażby za pomocą transplantacji nerwów. Może być ona niezbędna w sytuacji wynikłej z urazów rdzenia kręgowego lub udaru mózgu. Wspomniana wyżej technika mikrochirurgiczna pojawiła się w ciągu ostatniej dekady. Neurochirurg bierze funkcjonujący nerw o mniej istotnej roli i dokonuje jego transplantacji – przyszywa go do uszkodzonego nerwu. To powoduje regenerację i przywraca dopływ stymulacji nerwowej do docelowych mięśni, czyli przywraca ich funkcję. Odzyskanie ruchu może jednak zająć pacjentom nawet dwa lata, ponieważ nerw rośnie bardzo powoli.

Technika ta okazała się skuteczna u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego. Eksperymentuje się na Stanfordzie – a dokładnie robi to jako jedyny na świecie dr Thomas J. Wilson – także z wykorzystaniem jej w przypadku udarów czy urazu mózgu. Mimo, że wtedy niepełnosprawna kończyna nie jest użytecznym źródłem funkcjonujących nerwów. Pierwotny uraz znajduje się w mózgu i ma szeroki wpływ na nerwy w tej kończynie.

Dlatego innym rozwijanym podejściem jest u tych pacjentów przeszczep do mózgu komórek macierzystych pochodzących najpierw ze szpiku kostnego. Dorosły mózg wcale nie jest taki rozwojowo „usztywniony”, jak nam się do niedawna, a dokładnie do 2016 r wydawało. Wtedy to dr n. med. Gary Steinberg wykorzystywał tę technologię, aby przywrócić zdolność chodzenia czy mówienia po udarze. Procedura była skuteczna u 6 na 10 pacjentów, a wyzdrowienie niektórych było dramatyczne — ze stanu afazji i przykucia do wózka mogli ponownie biegać i mówić. Oczywiście, prawidłowo prowadzona i fachowa rehabilitacja ruchowa i logopedyczna daje może nie aż tak spektakularne, ale niezłe efekty. Niestety, nie zawsze jest możliwa, do czego jeszcze wrócę.

Okazało się, że te obwody, które lekarze analizując wyniki neuroobrazowania uważali za martwe u pacjentów po udarze, nie zostały nieodwracalnie uszkodzone. Komórki macierzyste nie tworzą w tym wypadku nowych neuronów, ale generują mikro stan zapalny i uwalniają setki różnych cząsteczek leczniczych: czynniki wzrostu, które budują nowe włókna nerwowe i białka, które pomagają w tworzeniu naczyń krwionośnych, a także szereg komórek układu odpornościowego, które mogą usprawnić naprawę mózgu. Działa to zaś nie tylko w miejscu wszczepienia komórek, ale i w całym mózgu.

Metoda zaś jest obecnie testowana także w neurochirurgii pourazowej, nawet gdy wypadek miał miejsce ponad rok przed interwencją neurochirurgiczną. Dr Steinberg, znów jedyny neurochirurg na świecie dokonujący przeszczepów komórek macierzystych do mózgów ludzi po udarze, rozpoczyna badania nad innym rodzajem komórek macierzystych — nerwowymi komórkami macierzystymi pochodzącymi z ludzkiej tkanki embrionalnej, znanymi jako komórki NR1. Na pozytywne wyniki z ich wykorzystaniem czekają ludzie cierpiący na choroby neurodegeneracyjne, takie jak choroba Parkinsona czy stwardnienie zanikowe boczne (ALS).

Według American Heart Association, do 2030 roku prawie 4 proc. dorosłych Amerykanów dozna udaru, a aż 80 proc. tych, którzy przeżyją, skończy z osłabieniem i utratą czucia w ramionach i dłoniach. Ma im przyjść w sukurs robotyczna rękawica, umożliwiającą rehabilitację sensomotoryczną pacjenta w warunkach domowych – jak zapewnia dr Caitlyn Seim z Wu Tsai Neurosciences Institute w Stanford. Rzecz jest nie bez znaczenia, bo ubezpieczyciel zapewnia osobom po udarze jedynie krótką (w Polsce maksymalnie 4-miesięczną) rehabilitację ruchową i logopedyczną, stosownych zaś ośrodków jest za mało w stosunku do potrzeb.

Rękawice takie wykorzystują technologię dotykową wymyśloną dla przemysłu gier wideo. Pozwalają one na symulację interakcji z przedmiotami i innych doznań zmysłowych. Wzorce wibracji daje się tu zaprogramować. Zatem długotrwałe stosowanie na receptory dotykowe w skórze i receptory mięśniowe – tak, te właśnie, za których odkrycie była w tym roku połowa Nagrody Nobla z medycyny i fizjologii – może wywołać długotrwałe przekształcenie połączeń nerwowych w mózgu. Co ma umożliwić ludziom odzyskanie kontroli nad osłabionymi kończynami.

Zespół badawczy zaprojektował rękawice tak, aby były łatwe w użyciu w warunkach domowych przez pacjentów cierpiących na różnorodne objawy związane z udarem. Wstępne badanie kliniczne pokazują, że ludzie cenią sobie tą rehabilitację i po 160 godzinach chcą kontynuować eksperyment i nosić rękawicę. Przypięcie jej do gier w wirtualnej rzeczywistości to kolejny pomysł, jak przedłużyć jej stosowanie przez osoby wymagające pomocy w odzyskaniu czucia i sprawności w rękach po udarze mózgu.

Z kolei dr Helen Bronte-Stewart, szefowa wydziału zaburzeń ruchowych, pracuje nad zwiększeniem zdolności elektrod wszczepianych do mózgu w leczeniu choroby Parkinsona, dotykającej dziś 10 milionów ludzi. Charakterystyczne problemy motoryczne (drżenie, wadliwy chód, sztywność kończyn, trudności w inicjowaniu ruchów, niewyraźna mowa) wynikają tu z tajemniczego obumierania neuronów w śródmózgowiu, które stanowią część sieci sensomotorycznej. Wtedy neurony w tej sieci nabierają tendencji do synchronicznego „odpalania” na określonych częstotliwościach, powstaje rodzaj arytmii w mózgu.

Kiedy leki zawiodą, pacjenci mogą skorzystać od ćwierćwiecza z tzw. głębokiej stymulacji mózgu (DBS), która przywraca kontrolę poprzez zakłócenie niepożądanego rytmicznego „odpalania” neuronów. Polega to na osadzeniu przewodów elektrycznych w mózgu (najczęściej w jądrze podwzgórzowym). Elektrody te wystrzeliwują ciągi impulsów, przeciwdziałając wybuchom, które powodują objawy choroby Parkinsona. Ich zasilany z baterii generator wszczepiony jest w klatce piersiowej. Lekarz dostosowuje tu wzorce działania na zasadzie prób i błędów.

W standardowym systemie DBS ciąg impulsów jest stabilny, zmieniając się tylko wtedy, gdy lekarz dostosuje wzorce na zasadzie prób i błędów, aby zmaksymalizować zahamowanie drżenia i poprawę chodu bez wywoływania skutków ubocznych, takich jak niewyraźna mowa, zaburzenia czucia, mimowolne skurcze mięśni lub problemy z równowagą. W 2013 roku FDA zatwierdziła, do celów eksperymentalnych, wersję wszczepionego generatora impulsów, który nie tylko wysyła impulsy elektryczne do mózgu, ale także może rejestrować, jak działają neurony w mózgu. Było to zatem nie tylko urządzenie terapeutyczne, ale i diagnostyczne. Celem jest przekształcenie zgromadzonych danych z lat badań w algorytm, który pozwala generatorowi impulsów dokonywać odczytu w czasie rzeczywistym i, w odpowiedzi na to co robi mózg, bezpośrednio zmieniać jego wzorzec sygnalizacji. Od roku korzysta się z tego urządzenia w USA także komercyjnie, a nie jedynie eksperymentalnie. A urządzenie testuje się także w ramach prób leczenia świadomości obniżonej w wyniku urazów mózgu.

***

Mózg „dużo może, jak trzeba”. Znacznie więcej, niż uczono nas 20 lat temu w szkole, nawet jeśli to była Akademia Medyczna. Ewidentnie uczeni ze Stanfordu – podobnie jak innych wiodących instytutów badawczych, przewodzących w neuronaukowej rewolucji rozgrywającej się na naszych oczach – próbują go naprawić. Korzystając przy tym ze wszystkich najnowszych technologii, od analizy big data po robotykę, od komórek macierzystych po genomikę eksperymentalną. To wszystko zaś możliwe jest głównie dlatego, że dziś neurolodzy już nie myślą o dorosłym mózgu tak, jak dawniej. Wiedzą, że może dużo więcej.

– Magdalena Kawalec-Segond

TYGODNIK TVP, ul. Woronicza 17, 00-999 Warszawa. Redakcja i autorzy

Źródła:

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abh3602

https://stanmed.stanford.edu/2021issue2/restoring-lost-abilities-neurological-damage.html